DNA decodifica trova le firme di tumore al seno che predicono la risposta al trattamento

Giugno 12, 2016 Admin Salute 0 4
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I ricercatori della Washington University School of Medicine in St. Louis mutazioni scoperte legate o meno le donne rispondono a Inibitori dell'aromatasi, farmaci spesso prescritti per ridurre i tumori di grandi dimensioni prima di un intervento chirurgico. Queste mutazioni sono correlate anche con le caratteristiche cliniche dei tumori al seno, tra cui come è probabile che a crescere rapidamente e diffondersi.

La ricerca, che ha coinvolto anche i medici e gli scienziati al Alvin J. Siteman Cancer Center presso Barnes-Jewish Hospital e Washington University School of Medicine e The Genome Institute, è stato pubblicato 10 giugno a l'anticipo edizione on line di Nature.




"Questo è uno dei primi studi di genomica del cancro per andare oltre la catalogazione mutazioni coinvolti nel cancro alla ricerca di quelle legate alla risposta al trattamento e altre caratteristiche cliniche", dice l'autore senior Elaine Mardis, PhD, co-direttore del Genome Institute. "Se i nostri risultati sono validati in studi più ampi, pensiamo informazioni genomiche sarà un punto in più dati per i medici da considerare quando si seleziona tra diverse opzioni di trattamento per i loro pazienti."

Lo studio ha coinvolto il DNA di 77 donne in post-menopausa con la fase 2 o il cancro al seno 3 recettori estrogeni positivi, la forma più comune della malattia. Estrogeni stimola la crescita di questi tumori, e tutte le donne ha ricevuto inibitori dell'aromatasi per ridurre estrogeni nel corpo. I farmaci possono ridurre le dimensioni dei tumori al seno, permettendo molte donne a ricevere la chirurgia conservativa del seno piuttosto che una mastectomia. Ma inibitori funzionano solo in alcune donne, ei medici non sanno perché.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno confrontato il DNA nei campioni tumorali di DNA abbinato dalle cellule sane gli stessi pazienti, che ha permesso loro di identificare le mutazioni che si sono verificati solo nelle cellule tumorali. Questo approccio "imparziale" trova tutte le mutazioni alla base del cancro di un paziente non solo quelli che ci si aspetterebbe che si verifichi.

I campioni tumorali provenivano da donne arruolate in uno dei due studi clinici inibitore dell'aromatasi sponsorizzati dalla American College of Surgeons Oncology Group. Nell'ambito di tali prove, i ricercatori avevano raccolto informazioni dettagliate sui tumori delle donne e se risposto a un corso di quattro mesi di terapia con inibitori dell'aromatasi prima dell'intervento chirurgico. Ventinove dei campioni tumorali provenivano da donne i cui tumori erano resistenti agli inibitori dell'aromatasi, e 48 provenivano da pazienti affetti da tumore ha risposto.

Nel complesso, gli scienziati hanno notato che i tumori nelle donne che hanno risposto ai farmaci-estrogeni abbassamento avuto relativamente pochi mutazioni, mentre quelli i cui tumori erano resistenti al trattamento hanno avuto tassi di mutazione più elevati ed erano genomicamente più complesso.

"Questo ha senso col senno di poi, ma non è qualcosa che avremmo previsto", dice Mardis.

I ricercatori hanno identificato 18 geni significativamente mutati nei campioni tumorali, cioè i geni sono stati modificati più spesso di quanto si sarebbe potuto aspettare. Alcuni di questi geni erano già noti per essere importante nel cancro al seno, ma altri erano completamente inaspettato, compresi alcuni che sono ben riconosciuto per il loro ruolo nella leucemia.

Per valutare il significato clinico delle 18 geni, i ricercatori hanno ampliato lo studio per includere ulteriori 240 donne con cancro al seno estrogeno-recettori positivi la cui risposta alla terapia con inibitori dell'aromatasi anche era stato documentato.

Essi hanno scoperto diversi geni che erano relativamente comune in molti dei tumori dei pazienti che sembrava essere legata alla risposta al trattamento. Circa il 20 per cento dei tumori femminili aveva mutazioni in un gene potente oncosoppressore chiamato TP53. Queste mutazioni sono state collegate ad una scarsa risposta alla Inibitori e da rapida crescita tumori che avevano più probabilità di metastasi. Le donne con mutazioni TP53 sono stati anche più probabilità di avere un sottotipo di cancro al seno chiamato luminale B, che ha una prognosi infausta.

"Piuttosto che dare inibitori alle donne con mutazioni TP53 sapendo che è improbabile che siano efficaci, queste donne possono beneficiare di un intervento chirurgico immediato seguito da chemioterapia," dice l'autore Matthew Ellis, MD, PhD, la Anheuser Busch Professore di Oncologia Medica, che tratta i pazienti presso il Siteman Cancer Center e Barnes-Jewish Hospital.

Al contrario, le mutazioni in MAP3K1 e la sua MAP2K4 "sorella" gene si sono verificati in circa il 16 per cento dei pazienti e sono stati collegati ad una buona risposta agli inibitori dell'aromatasi. Le donne con mutazioni in questi geni sono più probabilità di avere tumori a crescita lenta che non diffondono, e che in genere avevano luminale A il cancro al seno, che ha una buona prognosi.

Mutazioni in un altro gene, GATA3, anche sembravano prevedere una buona risposta alla terapia con inibitori dell'aromatasi, mentre quelli in MALAT1, un lungo tratto di RNA non codificante, sembra essere associata a scarsi risultati.

Le mutazioni in molti altri geni significativi intervenuti in frequenze troppo basse per trarre conclusioni definitive, ma Ellis dice che è prematuro liquidare la loro importanza.

"Il cancro al seno è così comune che le mutazioni che ricorrono raramente possono comunque comportare migliaia di donne", spiega Ellis. "Solo attraverso ulteriori studi genomici saremo in grado di stabilire se hanno anche un ruolo nella risposta al trattamento."

Al recente meeting dell'American Society of Clinical Oncology a Chicago, Ellis dettagliato elenco di mutazioni a bassa frequenza di recettore per gli estrogeni positivi cancro al seno, che già può essere bersaglio di farmaci già esistenti, molti dei quali sono stati approvati per i tumori diversi da quelli della seno. Egli dice che gli studi come questo può fornire un contesto per la ricerca di nuovi trattamenti contro il cancro basati sulla firma genomica del tumore, piuttosto che la sua posizione nel corpo.

"Come oncologo medico, sto cercando indizi per come trattare meglio i miei pazienti con cancro al seno", dice. "Stiamo solo cominciando a vedere che molti pazienti hanno solo le mutazioni che avvengono in bassa frequenza. Targeting queste mutazioni dovrebbe essere un centro di nuovi studi clinici."

Verso questo obiettivo, Ellis e Mardis presto inizierà un nuovo processo in pazienti con recettori estrogeni positivi cancro al seno, con le decisioni di trattamento basate sulle firme genomiche dei tumori. Le donne che possono beneficiare della terapia con inibitori dell'aromatasi lo riceverà, ma quelle difficilmente rispondere saranno assegnati alla chirurgia seguita da chemioterapia e farmaci che hanno come target mutazioni "driver" in loro tumori.

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