DNA sequencing consorzio svela modelli di mutazioni in autismo

Giugno 6, 2016 Admin Salute 0 5
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Ora, un consorzio guidato da ricercatori del Broad Institute, Massachusetts General Hospital (MGH), e altre sei organizzazioni ha fatto un passo verso affrontare tali questioni cercando mutazioni nella frazione del genoma umano che codifica per le proteine. I ricercatori hanno sequenziato questa regione, nota come la "exome," in 175 pazienti autistici e dei loro genitori non affetti, alla ricerca di una singola lettera cambiamenti del DNA presenti solo nei bambini. I loro risultati, insieme con i risultati pubblicati contemporaneamente di altri due gruppi di ricerca, suggeriscono ruoli modesti per centinaia di geni nello sviluppo di autismo e di individuare alcuni geni specifici come fattori di rischio genuini. Il lavoro è descritto in un articolo che appare in linea 4 aprile sulla rivista Nature.

"L'autismo, come molti disturbi ereditari, deriva dalla azione di molti geni - non solo un singolo gene, come nella fibrosi cistica o la malattia di Huntington", ha detto l'autore senior Mark Daly, capo della analitico e traslazionale Genetics Unit MGH, un anziano membro associato del Broad Institute e co-direttore del suo programma in Medicina e Genetica delle Popolazioni, e membro di Stanley Centro del Broad Institute for Psychiatric Research. "Questi geni tengono conoscenze fondamentali nei confronti delle vere cause biologiche di autismo -. Intuizioni siamo stati in grado di ottenere attraverso altre linee di ricerca"




L'autismo è un disordine dello sviluppo neurologico comune caratterizzata da capacità sociali, comportamentali e di comunicazione con disabilità. Rispetto ad altre malattie complesse, che sono causati da un mix complicato di genetici, ambientali, e di altri fattori, l'autismo è altamente ereditabile - genetica incide per circa il 80-90% del rischio di sviluppare l'autismo. Tuttavia la maggior parte dei casi di autismo non può essere attribuita a cause ereditarie note.

I ricercatori del ARRA Autism Sequencing Collaborative (AASC) - formate da ricercatori del Broad Institute, MGH, Baylor College of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, Vanderbilt University, University of Pennsylvania, Carnegie Mellon University e Università di Pittsburgh - usato sequenziamento massicciamente parallelo per aiutare a far luce sui geni che influenzano il rischio di autismo. Risultati concordanti da studi separati da altri due gruppi, da Yale University e la University of Washington, rispettivamente, appaiono anche in natura.

Il team AASC concentrato la sua attenzione su un particolare insieme di mutazioni, in particolare le mutazioni singole lettere che non sono presenti nel DNA dei genitori, ma invece apparsi spontaneamente nei bambini - cosiddetti de novo mutazioni puntiformi. Anche se non è ancora chiaro esattamente quando sorgono questi cambiamenti, tali variazioni genetiche tendono ad essere raro, ma anche più grave in loro impatto sulla funzione del gene. Con tali effetti estremi, possono servire come indicazioni importanti verso geni coinvolti nell'autismo.

"L'idea è che queste mutazioni de novo possono aiutare a identificare i geni candidati molto più proprio perché una mutazione puntiforme appena nata è considerato molto forte evidenza che la mutazione - e il gene risiede in - è coinvolto in autismo", ha detto il primo autore Benjamin Neale, un affiliato di ricerca presso il Broad Institute e un assistente in genetica presso MGH.

I ricercatori hanno scoperto che meno della metà dei casi di autismo studiati portato potenzialmente proteine ​​che alterano de novo mutazione puntiforme. Mentre questo era solo leggermente superiore al numero atteso sulla base del tasso di mutazione nella popolazione generale, questi eventi sono sufficientemente raro che essi possano essere utilizzati per scoprire geni di rischio specifici.

"Questi dati suggeriscono che c'è un ruolo per de novo mutazioni puntiformi nella regione codificante del genoma per l'autismo, ma non costituiscono una causa sufficiente", ha detto Neale. "Vale a dire, la maggior parte delle varianti de novo non spiegano completamente la malattia in un individuo."

Per saperne di più su queste mutazioni ei geni in cui risiedono, gli scienziati hanno cercato eventuali connessioni significative tra di loro. Tali collegamenti, tra proteine ​​diverse, ad esempio, potrebbero rivelare importanti reti biologiche o percorsi che sono alla base dell'autismo. Con estrazione di questi dati, Daly, Neale, ei loro colleghi hanno scoperto che i geni mutati sono più collegati tra loro e per identificare preventivamente i geni dell'autismo del previsto. In particolare, i risultati suggeriscono che alcune delle proteine ​​codificate da questi geni interagiscono fisicamente tra loro.

Come descritto nel loro articolo, Daly e colleghi hanno unito le loro dati con quelli pubblicati negli altri due giornali Natura, rivelando 18 geni candidati con più mutazioni puntiformi de novo funzionali. Considerando la gravità delle mutazioni, i risultati collettivi indicavano tre geni come candidati forti autismo: KATNAL2, un gene la cui funzione è ignota; SCN2A, che codifica una proteina del cervello che forma un canale per gli ioni di sodio; e CHD8, un gene che regola la trascrizione genica e modifica cromatina (rete di proteine ​​che circonda DNA).

Il team ha utilizzato AASC ulteriore sequenziamento dell'esoma di quasi 1000 casi di autismo e il maggior numero di controlli per convalidare questi risultati e scoperto forti prove a sostegno di due dei tre geni candidati, KATNAL2 e CHD8. Insieme, i geni contribuiscono a spiegare meno dell'uno per cento del rischio genetico di autismo.

"Questi risultati dimostrano chiaramente il potenziale di sequenziamento del DNA di articolare specifici fattori di rischio per l'autismo", ha detto Daly. "Abbiamo solo scalfito la superficie, ma con continui sforzi di collaborazione, queste scoperte genetiche ci puntare alle radici biologici sottostanti di autismo."

La ricerca descritta nella carta della natura è stato sostenuto da un finanziamento ARRA dal National Human Genome Research Institute e l'Istituto Nazionale di Salute Mentale.

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