Drug non steroidei anti-infiammatori Aumenta danno epatico nei topi portatori gene mutante umano

Giugno 9, 2016 Admin Salute 0 1
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Ora la ricerca svolta presso la Washington University School of Medicine in St. Louis fa luce sui meccanismi che contribuiscono alla malattia epatica in pazienti con deficit di alfa-1-AT. Utilizzando un modello murino della malattia, i ricercatori hanno studiato gli effetti di un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) sul danno epatico. Si stima che circa 15-20.000.000 di persone negli Stati Uniti prendono FANS come l'ibuprofene e naprossene su una base a lungo termine.

I risultati, pubblicati nel numero di ottobre della rivista Hepatology, mostrano che l'indometacina FANS (Indocin), somministrato a dosi non tossiche di solito a topi, ha aumentato significativamente il danno epatico nei topi sperimentali.




I topi portato una forma mutata del gene alfa-1-AT umana (chiamata alfa-1-ATZ gene), la forma più comune del gene associato con lo sviluppo di malattie del fegato nelle persone con deficit di alfa-1-AT. Maggiore espressione del gene mutante alfa-1-ATZ e una maggiore quantità di alfa-1-ATZ proteica nel fegato accompagnato l'aumento danno epatico nei topi sperimentale dato il FANS.

"Questi dati dimostrano che i fattori ambientali, come la somministrazione di farmaci possono influenzare lo sviluppo di danno epatico in questo modello animale", dice l'autore David Rudnick, MD, Ph.D., assistente professore di pediatria e della biologia molecolare e della farmacologia. "Ed essi sollevano la possibilità che i FANS potrebbero avere effetti simili su genica e proteica e forse sul danno epatico nelle persone con deficit di alfa-1-AT."

Circa 1 su 2000 individui ha deficit di alfa-1-AT. Rudnick sottolinea che, anche se deficit di alfa-1-AT è l'indicazione genetica più comune per la malattia di fegato pediatrico e il trapianto di fegato, uno studio per verificare se i FANS colpiscono pazienti di alfa-1-AT umani potrebbero non essere fattibile a causa della relativa rarità della malattia .

"Ma io dico ai miei pazienti con qualsiasi forma di danno epatico cronico dovrebbero evitare FANS", dice Rudnick, un gastroenterologo pediatrico Ospedale dei Bambini St. Louis. "I farmaci hanno un potenziale di epatotossicità stabilita. Direi malattia di alfa-1-AT deficit di fegato è un altro esempio in cui dovrebbero essere evitati questi farmaci."

Normalmente, il fegato secerne la proteina alfa-1-AT nel sangue, ma la proteina anomala, l'alfa-1-ATZ, può ottenere "bloccati" nelle cellule epatiche. Biopsie epatiche di alfa-1-AT pazienti con carenze rivelano che le loro cellule epatiche hanno numerosi globuli contenenti proteina alfa-1-ATZ.

Il difettoso alfa-1-ATZ non raggiunge i polmoni, dove l'alfa-1-AT normalmente regolano gli enzimi che digeriscono le proteine. Perdita di alfa-1-AT regolazione di enzimi proteici digerire nei polmoni può causare danni ai tessuti e l'enfisema.

In modo non ancora del tutto capito, l'accumulo di alfa-1-ATZ nel fegato può portare a danni al fegato sia e cancro del fegato. Nei topi portatori del gene alfa-1-ATZ umana, il FANS indometacina non solo ha causato le cellule del fegato per accumulare ancora più della proteina anomala alfa-1-ATZ, ma anche di proliferare o moltiplicano più velocemente del solito - una caratteristica della risposta del fegato al danno.

Le persone che hanno deficit di alfa-1-AT variare ampiamente nella gravità del danno epatico: alcuni pazienti non hanno problemi al fegato, mentre altri richiedono un trapianto di fegato prima di due anni. Solo il 10 al 20 per cento dei bambini con i geni alfa-1-ATZ svilupperà danni al fegato clinicamente evidente.

"Non sappiamo ancora il meccanismo contabile di tale ampia variabilità in questo disturbo, ma altri fattori genetici e ambientali dobbiamo contribuire", dice Rudnick. "L'effetto di indometacina su questi topi transgenici suggerisce che i FANS possono essere un esempio di un tale influenza ambientale."

Citation: Rudnick DA, Shikapwashya O, Blomenkamp K, Techman JH. Indomethacin aumenta il danno al fegato in un modello murino di danno epatico da deficit di alfa-1-antitripsina. Hepatology 2006; 44 (4): 976-982.

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