Drug Relitti Le centrali elettriche delle cellule tumorali

Marzo 20, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori hanno identificato un composto che uccide selettivamente le cellule tumorali distruggendo le loro centrali elettriche metabolici. I ricercatori ritengono che il composto, nome in codice F16, potrebbe servire da modello per una chemioterapia mirata con bassa tossicità.

In un articolo pubblicato nel numero della rivista Cancer Cell luglio 2002 i ricercatori guidati da Howard Hughes Medical Institute ricercatore senior Philip Leder presso la Harvard Medical School ha riferito che a screening 16.000 piccole molecole per cercare composti che potrebbero avere un impatto positivo sul topo transgenico celle progettate per iperespressione del gene neu provocano il cancro. La controparte umana di neu, che si chiama HER-2, è stato implicato nel 20-30 per cento dei tumori al seno umano, ed è collegato con una prognosi infausta per il trattamento del cancro al seno.

"Perché neu o il suo analogo umano sono tali elementi importanti per il cancro al seno, abbiamo deciso di realizzare questi esperimenti per identificare vie metaboliche che potrebbero collaborare con HER-2 neu o nello sviluppo di tumori maligni", ha detto Leder.




Negli esperimenti, l'autore principale dello studio, HHMI associato Valeria R. Fantin, ha introdotto il gene neu nelle cellule epiteliali mammarie di topo. Cellule epiteliali mammarie topo che iperesprimono neu sopportare alcune delle caratteristiche di tumori al seno umano. Fantin poi testato ciascuno dei 16.000 molecole per vedere come influenzato la crescita delle cellule transgeniche e normali mouse. Questi studi hanno dimostrato che F16 selettivamente inibito la crescita delle cellule che sovraesprimono neu, ma non le cellule normali.

Ulteriori studi hanno indicato che F16 anche inibita la proliferazione di un numero di linee di cellule di cancro-mouse che derivate nel laboratorio del Leder e un pannello di mammella umana linee di cellule di cancro. I ricercatori hanno scoperto che F16 impedito la formazione di tumori che normalmente si verificano quando le cellule-neu sovraesprimono vengono iniettate in topi sani.

In indagare come F16 selettivamente ucciso le cellule in cui è stato overexpressed neu, le proprietà fisiche della molecola diedero una approccio per risolvere il mistero, Leder detto. "Si è scoperto che quando uno dei nostri co-autori, Marcelo Berardi, guardò la struttura della molecola, ha riconosciuto la possibilità che possa essere fluorescente. Così, quando abbiamo esaminato il modello della fluorescenza in una cellula quando ha up F16, somigliava il modello che sarebbe stato dato utilizzando coloranti che selettivamente macchiano mitocondri, "ha detto.

I mitocondri sono organelli che forniscono le cellule di energia. È noto da tempo che le cellule tumorali subiscono cambiamenti metabolici complessi, che interessano i mitocondri. In particolare, i mitocondri danneggiati possono innescare la morte cellulare programmata, chiamato apoptosi, rilasciando il citocromo c chimica.

Leder e Fantin collaborato con HHMI investigatore Stanley J. Korsmeyer e Luca Scorrano presso il Dana-Farber Cancer Institute di caratterizzare come F16 interagito con i mitocondri. Secondo Fantin, la molecola F16 possiede una carica positiva ampiamente distribuito su un nucleo lipofilo che attira a membrane con carica negativa dei mitocondri delle cellule tumorali e permette la molecola che le attraversi. La maggior onere negativo è una proprietà che sembra essere caratteristica dei mitocondri in molte cellule tumorali. "Poiché questi mitocondri hanno un potenziale transmembrana superiore negativo, riteniamo che questo composto è selettivamente concentrata per loro", ha detto Fantin.

Gli effetti di alte concentrazioni di F16 su mitocondri cellule tumorali 'sono drammatiche, Fantin detto. "Gli studi di microscopia elettronica hanno dimostrato che quando i mitocondri occupano F16, diventano gonfie, e alla fine i esterno rottura della membrana mitocondriale," ha detto. "E quando abbiamo esaminato i marcatori di apoptosi come citocromo c rilascio, abbiamo potuto vedere una chiara evidenza di tale emissione in cellule F16 colpite."

Secondo Leder, F16 e forse di altri composti correlati hanno proprietà che possono renderli promettenti farmaci anti-cancro. "In primo luogo, F16 inibisce la crescita e induce la morte cellulare delle cellule tumorali mentre apparentemente risparmiando le cellule normali", ha detto Leder. "E lo fa in virtù di una struttura di cellule tumorali che può essere sfruttato da questo farmaco - cioè, l'elevato costo dei mitocondri tumorale, rispetto a quella in cellule normali.

"In secondo luogo, questo composto sembra essere attivi a concentrazioni relativamente basse, che sarà importante per ridurre qualsiasi tossicità che questa classe di composti può avere come un agente anti-tumorale," detto Leder.

Leder ei suoi colleghi stanno ora esplorando il metabolismo e la base genetica per la differenza di potenziale di membrana tra cellule normali e cellule tumorali. Essi sono anche cominciando studi per comprendere l'efficacia di F16 e composti correlati sui tumori.

"Crediamo che questo studio dimostra inoltre come le indagini di base volti a rispondere alle domande fondamentali sul meccanismo di cancro può, allo stesso tempo, fornire porta molto interessanti e concrete come questa, che potrebbe rivelarsi di valore in futuro ", ha detto Leder.

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