Due nuovi obiettivi per le terapie melanoma

Maggio 20, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli ultimi indizi che suggeriscono potenziali nuovi modi per curare il melanoma provengono da una fonte improbabile: il pesce.

Zebrafish non si ottiene scottature, ma possono ottenere il cancro della pelle - almeno quelli di pesce che sono stati progettati per modellare il cancro umano, spesso mortale. Quando Leonard Zon, un Howard Hughes Medical Institute presso il Children Hospital di Boston, ha sviluppato questo modello di melanoma cinque anni fa, sperava di utilizzare il piccolo pesce a strisce per scoprire nuovi geni melanoma o nuove terapie per questo tipo di tumore aggressivo che sfugge costantemente trattamento.

Ora, nel lavoro descritto in due articoli che compaiono nel 24 Marzo 2011, numero della rivista Nature, ha fatto entrambe le cose. Zon e colleghi di diverse istituzioni hanno utilizzato il modello di zebrafish per scoprire due nuove proteine-melanoma promozione che potrebbero essere gli obiettivi per la terapia. Il primo, SETDB1, è un enzima che controlla l'attività di altri geni. Non è mai stato sospettato di svolgere un ruolo nel cancro, ma i nuovi studi dimostrano che troppo di esso può accelerare il melanoma.




In una seconda serie di esperimenti, un team guidato da Zon esaminato embrioni di zebrafish e ha scoperto che la chiusura di una proteina coinvolta nella conversione DNA a RNA in grado di bloccare la formazione di cellule staminali che danno origine al melanoma. Incoraggiante, questo può essere realizzato con un farmaco di artrite esistente. La ricerca ha anche dimostrato questo farmaco funziona in modo additivo con un altro farmaco in corso di valutazione in studi clinici per il melanoma metastatico, il che suggerisce che questa combinazione può essere una valida opzione per il trattamento del melanoma umano.

Melanoma, anche se ancora relativamente raro, è in aumento negli Stati Uniti, pari a 68.000 nuovi casi e 8.700 decessi nel 2009. La ricerca di conquistare il melanoma inizia con il tentativo di capire ciò che trasforma le cellule pigmentate chiamate melanociti maligni. Nel 2002, i ricercatori scoperto che circa l'80 per cento dei melanomi umani hanno una mutazione nel gene BRAF che guida la proliferazione dei melanociti. Zon mettere quel gene in zebrafish che mancava anche il gene soppressore del tumore p53. Questo ha reso i melanociti che normalmente moda strisce del pesce diventano più scure, chiazzata e spesso cancerogene. Ma talpe benigne possono anche avere la mutazione BRAF, così mentre si può avviare il processo, altri geni o percorsi devono cospirano per provocare melanoma.

Nel primo articolo Natura, Zon e suoi 21 coautori cercato quegli altri geni in una regione sul cromosoma umano 1, e ha scoperto 17 geni che sono stati amplificati, o duplicati, nei campioni di melanoma. Avere copie extra di un gene può indurre le cellule a sovrapproduzione della proteina che esso codifica. Quando la proteina è quella che promuove la crescita cellulare, troppo di esso può innescare il cancro.

Per vedere se uno dei geni duplicati hanno trovato accelerati melanoma in zebrafish, Craig Ceol e Yariv Houvras, ricercatori postdottorato nel laboratorio di Zon, ha creato un veicolo genetico portata di mano, il MiniCoopR, che ha portato i 17 geni umani one-by-one in melanoma- zebrafish prona.

Uso di "forza bruta" per analizzare più di 2.100 tumori in 3.000-plus pesci, i ricercatori hanno trovato un solo gene, SETDB1, che accelerò il melanoma. Ha fatto il cancro apparire prima, crescono più velocemente, e invadono più in profondità nel muscolo e della colonna vertebrale. Con screening 100 linee di cellule di melanoma umano, il team ha scoperto che era anche SETDB1 up-regolati nel 70 per cento dei tumori.

Extensive analisi ha mostrato che biochemicial SETDB1 produce un enzima che regola l'espressione del gene epigeneticamente, modificando la cromatina DNA portanti nella struttura del cromosoma. "La cosa bella è che gli enzimi possono essere inibiti e che potrebbe portare a nuove terapie", spiega Zon. "Inoltre, il più SETDBI è stato amplificato, il peggio il cancro, così potremmo anche potenzialmente usarlo come marcatore diagnostico." In particolare, SETDB1 è anche over-espresso in tumori dell'ovaio, della mammella, e del fegato.

Per la seconda carta, Zon e 19 coautori, tra cui HHMI ricercatore Sean Morrison presso l'Università del Michigan, ha esaminato gli embrioni di zebrafish che sono stati geneticamente modificati per essere inclini a sviluppare il melanoma. Gli embrioni apparivano normali, ma analizzando la loro espressione genica, Richard White, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Zon, hanno scoperto una serie di 127 geni che sono espressi in mis-melanomi e che prevedono che i pesci avranno melanoma.

In particolare, questi geni sono importanti per una cellula staminale/progenitore specializzato chiamato cella cresta neurale embrionale, che differenzia durante lo sviluppo e danno luogo melanociti, ossa facciali e tessuti connettivi. Bianco ha dimostrato che non vi erano più di quelle cellule del normale negli embrioni melanoma-incline. "Essenzialmente, questi pesci avevano cellule staminali in più," Zon dice, "che forse rende il tumore più aggressivo."

Il team ha poi proiettato 2.000 sostanze chimiche fino a trovare quella che perturbato lo sviluppo di queste cellule della cresta neurale. "Non avevamo idea di che cosa questa molecola ha fatto", ricorda Zon, ma un database suggerito che la molecola potrebbe bloccare un enzima chiamato DHODH, o diidroorotato deidrogenasi. Il database anche suggerito che un farmaco usato per trattare farmaco artrite reumatoide, leflunomide, avrebbe lo stesso effetto.

Gli scienziati hanno scoperto che DHODH, un enzima impiegato per produrre uridina (una delle basi nucleici RNA), è coinvolto nella trascrizione di DNA in RNA - un passo essenziale prima che la proteina codificata dal gene può essere fabbricato. "Non potevamo immaginare come un enzima importante per ogni cellula potrebbe essere importante per il melanoma umano o lo sviluppo della cresta neurale stirpe", spiega Zon. "Ma siamo andati avanti con una serie di esperimenti abbastanza sorprendenti nelle linee di zebrafish e cellule di melanoma umano e scoperto che leflunomide blocca selettivamente allungamento trascrizionale in melanociti e cresta neurale geni. Non sappiamo perché inibire DHODH ferma proprio questi geni nella loro tracce, ma che il cambiamento di espressione cambia il destino della cellula. La cella non pensa che sia la cellula cresta neurale o una melanociti. Il farmaco prende il melanocita dal melanoma. " Ma altre cellule e tessuti sono stati meno influenzati dal farmaco.

Dopo aver determinato che leflunomide rallentato la crescita dei tumori nei topi trapiantate con il melanoma umano, gruppo di Zon combinato con un inibitore di BRAF fatta da Plexxikon. Questo farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica in ritardo per il melanoma metastatico. "In questi studi, alcuni tumori solo sciogliersi. Ma purtroppo il tumore torna di solito dopo circa sei mesi", spiega Zon. "Abbiamo pensato che unisce quella droga, che si rivolge una specifica mutazione oncogeno, con leflunomide, che cambia stirpe della cella, potrebbe avere un effetto benefico."

Si ha, almeno nei topi. Rispetto ad ogni farmaco da solo, la combinazione ha portato ad una notevole diminuzione nel melanoma, e anche con basse dosi di ciascun farmaco tumori andato via completamente nel 40 percento dei topi. Questa combinazione farmaco può entrare studi clinici umani entro un anno, e può essere possibile utilizzare dosi inferiori di ciascun farmaco per ridurre il rischio di effetti collaterali e di resistenza.

Zon dice che il pesce zebra è il modello ideale per fare studi meccanicistici che collegano la genomica e la biochimica per capire come i tumori si verificano in vivo e su come prevenirli. "Hai bisogno di migliaia di animali, e si avrebbe bisogno di un intero impianto di mouse per fare quello che si può fare con un paio di vasche di pesci da 50 galloni." Anche gli embrioni dei pesci crescono all'esterno, per cui i ricercatori possono buttare cinque embrioni in tutti i pozzetti di piastre da 96 pozzetti di schermo migliaia di sostanze chimiche per scoprire farmaci candidati.

È interessante notare che alcuni dei geni che leflunomide pause sono quelle controllate dalla myc, un oncogene noto implicato in diversi tipi di cancro. Lavori recenti dimostrano che i controlli myc trascrizione allungamento in cellule staminali embrionali, e il lavoro zebrafish ora mette in luce l'importanza di myc nel melanoma pure. Così come con la scoperta SETDB1, questa scoperta può avere rilevanza per altri tipi di tumore - e il serbatoio zebrafish sarà il luogo ideale per scoprire.

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