Duke ricercatori invertire i danni di insufficienza cardiaca con terapia genica

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 3
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DURHAM, NC - Dopo precedenza dimostrando che potrebbero utilizzare la terapia genica per prevenire danni al cuore in conigli con insufficienza cardiaca congestizia, i ricercatori della Duke University Medical Center hanno ora fatto un passo avanti per utilizzare la terapia genica per effettivamente invertire il danno già fatto per i conigli 'tessuto cardiaco.

Anche per la prima volta, i ricercatori hanno segnalato hanno impiegato tecniche mini-invasive per fornire la terapia genica, dando loro la speranza che in un prossimo futuro, lo stesso approccio potrebbe essere vitali nel trattamento di uomini con insufficienza cardiaca, uno dei più difficili gruppi di cuore pazienti per il trattamento.

Il team di Duke, guidato da Walter Koch, professore associato di chirurgia sperimentale, ha riportato gli ultimi progressi nel numero di marzo 6 della rivista Circulation.




"Abbiamo inserito un gene per una proteina che inibisce l'azione di un particolare enzima cardiaca in una forma modificata di un virus comune e consegnato direttamente nel cuore di un coniglio con insufficienza cardiaca attraverso la circolazione coronarica," detto Koch. "Una settimana dopo la terapia, il danno subito dalle cellule del cuore è stato retromarcia.

"Se il nostro lavoro continua a progredire come ha, ci aspettiamo di essere in grado di testare forse questo approccio in un certo gruppo di pazienti entro tre anni", ha detto Koch. "Avremmo probabilmente provare prima a gravi pazienti con scompenso cardiaco in ospedale in attesa di un trapianto di cuore per vedere se potevamo invertire la parte disfunzioni del cuore - come una sorta di dispositivo assistere molecolare."

L'insufficienza cardiaca è una condizione debilitante cuore e infine mortale caratterizzata dalla incapacità del muscolo cardiaco per allungare e contratto correttamente, il che significa che il sangue ricco di ossigeno, non è sufficientemente consegnato in tutto il corpo. Di solito si verifica a causa di malattia coronarica o infarto. I pazienti avvertono stanchezza, debolezza, e spesso non possono svolgere le attività quotidiane. Ad oggi, i medici possono trattare solo i sintomi.

Il Duca ricercatori volevano trovare un modo per aumentare la capacità del cuore di pompare il sangue e in una serie di esperimenti condotti nel corso degli anni 1990, hanno identificato due molecole chiave responsabili della regolazione azione di pompaggio del cuore.

Come una risposta naturale a un cuore malato, il corpo rilascia noradrenalina ormone, noto anche come l'ormone "lotta o fuga", direttamente nel cuore, facendolo battere fino a cinque volte più veloce del normale. Mentre nel breve termine, questo migliora l'azione di pompaggio del cuore, a lungo andare porta a insufficienza cardiaca. Noradrenalina agisce legandosi a molecole chiamate recettori beta adrenergici (bar) situati sulla superficie delle cellule del cuore.

Nel corso del tempo, questi recettori sovraeccitato diventano insensibili agli effetti della noradrenalina, principalmente a causa degli effetti di una seconda molecola, beta-adrenergici recettore chinasi (corteccia), che nei cuori sani aiuta ripristinare contrazioni cardiache normale dopo stimolazione noradrenalina. Superiore al normale quantità di corteccia si trovano nel non tessuto cardiaco negli esseri umani. I ricercatori hanno attaccato il gene che produce un peptide (BARKct) che blocca le azioni di corteccia su un adenovirus modificato, il virus che causa il comune raffreddore. L'adenovirus funge da "veicolo di trasporto" che "infetta" cellule cardiache, e nel processo, cade il nuovo gene. Una volta in cellule del cuore, il gene dirige la produzione di BARKct. Negli esperimenti, il virus non ha causato un'infiammazione o provocare una risposta immunitaria, i ricercatori hanno detto.

"L'anno scorso, abbiamo dimostrato che se abbiamo consegnato questo gene nello stesso tempo, come la produzione di un attacco di cuore, si potrebbe prevenire e ritardare il cuore dai danni", ha detto Koch. "Nei nostri latestseries di esperimenti, abbiamo consegnato il gene BARKct tre settimane dopo un attacco di cuore, e una settimana dopo, le cellule cardiache danneggiate eravamo di ritorno al funzionamento normale. Abbiamo iniziato a invertire il danno cardiaco nei conigli."

Per Koch, la capacità di fornire la terapia genica non invasiva è significativa come l'efficacia del gene consegnato, noto come un transgene. Gli esperimenti hanno utilizzato un sistema basato su catetere, molto simile a quello utilizzato di routine sugli esseri umani. Attualmente, gli unici studi clinici utilizzando la terapia genica per le malattie cardiache implica l'uso di fattori di crescita che stimolano la creazione di nuovi vasi sanguigni. Tuttavia, questa terapia viene consegnata direttamente al muscolo cardiaco durante l'intervento chirurgico a cuore aperto, come la chirurgia di bypass coronarico.

"Nel caso di pazienti con insufficienza cardiaca, la maggior parte sono troppo malati per essere in grado di sopportare i rigori di un importante intervento chirurgico", ha spiegato Koch. "Sappiamo già che i pazienti anche molto malati possono subire tranquillamente procedure basate catetere, quindi sarebbe un modo efficace e sicuro per fornire la terapia."

Per i loro esperimenti, i ricercatori consegnato il transgene BARKct attraverso un catetere posizionato nell'arteria coronaria che fornisce sangue al ventricolo sinistro, la camera cardiaca responsabile per pompare sangue appena ossigenato in tutto il corpo. Il ventricolo destro non ha ricevuto la terapia genica, in effetti agisce come controllo. Dopo una settimana, i ricercatori hanno effettuato analisi dettagliata delle due camere e trovato che la camera di trattamento era migliorata funzione verso livelli normali, mentre il ventricolo destro continuato ad essere in uno stato di guasto.

L'attuale vettore adenovirus rimasta praticabile nel coniglio per circa tre o quattro settimane, Koch ha detto, aggiungendo che un settore importante di continua ricerca è lo sviluppo di vettori che consentiranno più l'espressione del gene. Tuttavia, almeno inizialmente nei pazienti gravemente malati, un mese o due di sostegno "molecolare" potrebbe mantenere i pazienti con insufficienza cardiaca vita abbastanza a lungo per ricevere un trapianto umano.

La scelta di possibili vettori virali per l'insufficienza cardiaca, tuttavia, è limitato, soprattutto perché le cellule del cuore, noto anche come miociti, non si dividono. In alcuni esperimenti di terapia genica per il cancro, per esempio, i ricercatori utilizzano vettori retrovirali, che consente al materiale genetico terapeutica da inserire nella cellula bersaglio, e quindi tutte le successive generazioni di quella cella porteranno il nuovo gene. Poiché miociti non si dividono, i ricercatori devono "infettare" il maggior numero di miociti possibile per ottenere un effetto terapeutico.

Ora che i ricercatori hanno dimostrato il principio della terapia genica per l'insufficienza cardiaca in tali modelli animali come topi, ratti e conigli, ora stanno testando il loro approccio nei modelli di suini prima di passare alla sperimentazione umana.

Questi risultati aprono anche la possibilità di erogare transgeni a differenti cellule bersaglio nel cuore per trattare altri disturbi cardiaci, come quelli che regolano canali del calcio e potassio. "I livelli di corteccia sono elevati nei pazienti con molte forme di malattie cardiache, quindi la nostra ipotesi è che si tratta di una molecola fondamentale per la disfunzione del cuore", ha detto Koch. "Questo rende non solo un obiettivo interessante per la terapia genica, ma anche un potenziale bersaglio per un approccio farmaceutico."

I membri del team di ricerca Duca inclusi Dr. Ashish Shah, il Dr. David White, Dr.Sitaram Emani, il dottor Alan Kypson, Dr. R. Eric Lilly, Katrina Wilson, Dr. Donald Glower e il Dr. Robert Lefkowitz, un Howard Hughes Medical Institute investigatore.

Gli investigatori Duke sono sostenute da sovvenzioni dal National Heart, Lung, Sangue Institute, parte della Federal National Institutes of Health, e l'American Heart Association.

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