Emergenti classe di farmaci può aumentare la produzione di globuli rossi in pazienti anemici

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 1
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Determinando come corticosteroidi agiscono per promuovere globuli rossi formazione progenitrici, i ricercatori Whitehead Institute hanno identificato una classe di farmaci che può essere utile in anemie, inclusi quelli derivanti da traumi, sepsi, malaria, dialisi renale, e la chemioterapia.

Anemia si verifica a causa di un guasto in eritropoiesi, il processo a più fasi che crea globuli rossi. Alcune anemie comuni possono essere trattati con una forma ricombinante di ormone eritropoietina (EPO), che stimola la produzione normalmente globuli rossi in una fase piuttosto precoce dell'eritropoiesi.

Tuttavia, alcune anemie non riescono a rispondere a EPO, la creazione di una grande necessità mediche insoddisfatte. In caso di Diamond Blackfan (DBA), pazienti mancano di un numero sufficiente di cellule EPO-responsive. Invece, i corticosteroidi come il prednisone o prednisolone sono usati per trattare DBA, anche se è stato chiaro esattamente come questi agenti influiscono eritropoiesi.




Per vedere come i corticosteroidi sono in grado di aumentare il numero di globuli rossi, Johan Flygare, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio del Whitehead Institute Socio Fondatore Harvey Lodish, purificato due progenitori dei globuli rossi, chiamato raffica formando quote erythroids (upi Es) e formanti colonie quote erythroids (CFU-Es), dalle cellule del fegato fetale del mouse. Durante l'eritropoiesi, upi Es producono CFU-Es, che vengono poi stimolato da EPO per generare i pro-eritroblasti che alla fine diventano globuli rossi. Dividendo numerose volte prima di maturare, sia BFU-Es e CFU-Es hanno una limitata capacità di auto-rinnovarsi. Quando Flygare esposto BFU-Es e CFU-Es in vitro di un corticosteroide, solo i upi Es risposto - dividendo 13 volte invece dei soliti 9 volte prima di maturare in CFU-Es. Queste divisioni cellulari aggiuntivi alla fine ha portato ad un aumento di 13 volte della produzione di globuli rossi.

Flygare identificato 83 geni in upi Es che vengono stimolati dalla corticosteroidi, e ha esaminato i promotori che facilitano la trascrizione quei geni. I promotori sembrava avere siti di legame per un fattore di trascrizione, chiamato ipossia indotta factor 1-alpha (HIF1-alfa), che si attiva quando un organismo viene privato di ossigeno. Per prolungare la promozione dei 83 geni da HIF1-alpha, Flygare utilizzato una classe di farmaci noti come inibitori della prolil idrossilasi (Phis), che estende l'efficacia del HIF1-alpha. Phis sono stati utilizzati anche in studi clinici in fase iniziale per aumentare la produzione di EPO.

Quando Flygare aggiunto sia un corticosteroide e un PHI per upi Es in coltura, le cellule producono 300 volte più globuli rossi che ha fatto le cellule senza esposizione ai farmaci. Flygare ripetuto l'esperimento con adulti umani upi Es, e ha scoperto che un corticosteroide più un PHI generato 10 volte più globuli rossi di upi Es esposti a solo un corticosteroide.

Flygare spera questa ricerca alla fine porta a un migliore trattamento per i pazienti DBA che attualmente soffrono di una serie di effetti collaterali corticosteroidi indotta, tra cui diminuzione della densità ossea, l'immunosoppressione, crescita stentata, e cataratta.

"Se si potesse ridurre la dose di steroidi per cui i pazienti DBA otterrebbe solo un po ', e di aggiungere in questo tipo di droga, come un PHI, che consentirebbe di aumentare l'effetto, forse si potrebbe aggirare gli effetti collaterali degli steroidi", " dice Flygare. "Sarebbe bene."

Questo nuovo approccio alla crescente eritropoiesi estendendo il self-renewal di upi Es - con conseguente creazione di più cellule EPO-responsive - potrebbe portare a nuove terapie per altre anemie.

"Ci sono una serie di anemie che sono molto più diffuso di quanto DBA e che non possono essere trattati con EPO, o, come anemie da trauma, la sepsi, la malaria e anemia nei pazienti sottoposti a dialisi renale", dice Lodish, che è anche un professore di biologia e bioingegneria del MIT. "Se questi trattamenti funzionano in quelle condizioni resta da vedere."

Questa ricerca è stata sostenuta dalla Fondazione Diamante Blackfan Anemia, il Consiglio svedese della ricerca, Maja och Hjalmar Leanders Stiftelse, la Fondazione Sweden-America, e il National Institutes of Health (NIH).

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