Enzima chiave nello sviluppo del cuore fetale anche coinvolto in adulti con insufficienza cardiaca, spettacoli di studio

Maggio 27, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli scienziati della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford hanno identificato per la prima volta, un enzima che svolge un ruolo fondamentale sia nello sviluppo del cuore fetale e nel causare ipertrofia cardiaca - un allargamento del cuore - negli adulti. La scoperta potrebbe essere utilizzato in futuro per cercare di sviluppare nuovi trattamenti per la malattia di cuore.

Lo studio, che sarà pubblicato 1 luglio a Nature, è stato condotto da Ching-Pin Chang, MD, PhD, assistente professore di medicina cardiovascolare, e il suo laboratorio, che studia i meccanismi di sviluppo del cuore e ha trascorso diversi anni indagare le basi epigenetiche dello sviluppo del cuore embrionale e malattie cardiache adulte. (In biologia, e in particolare la genetica, epigenetica è lo studio dei cambiamenti ereditari nell'espressione genica causate da meccanismi diversi da cambiamenti nella sequenza di DNA sottostante.)

La crescita delle cellule ipertrofica, accompagnata da fibrosi muscolo cardiaco o cicatrici, si verifica quando il cuore adulto è sottolineato da diversi insulti, come la pressione alta. Ciò può causare infine insufficienza del cuore. Chang ei suoi colleghi hanno scoperto che l'enzima BRG1 di un complesso proteico chiamato BAF svolge un ruolo epigenetico chiave nello scatenare questo processo. Il complesso proteico BRG1/BAF altera il modo in cui il DNA è avvolto attorno a proteine ​​chiamate istoni e quindi influenza come si sviluppa la cellula.




Nella sua ricerca sui cuori fetali di topi, il laboratorio Chang ha rilevato che BRG1 regola fetale proliferazione delle cellule muscolari del cuore e la differenziazione e mantiene il muscolo cardiaco fetale in uno stato "embrionale". In assenza di BRG1, cellula muscolare cardiaco fetale perde le sue caratteristiche embrionali e assume un "adulto" identità della cella.

"Abbiamo scoperto che BRG1 gioca un ruolo importante nel topo sviluppo cuore embrionale girando geni muscolari specifici on/off", ha detto Calvin Hang, uno studente laureato nel laboratorio di Chang e primo autore dello studio. "Perché i cuori degli adulti malati si rivolgono spesso sui geni fetali che altrimenti dovrebbero essere spente, volevamo sapere se BRG1 anche svolto un ruolo nella malattia di cuore degli adulti."

"A differenza di embrioni, il gene BRG1 è spento in normale miocardio adulto (muscolo cardiaco)", ha detto Chang, autore senior dello studio. L'enzima scompare naturalmente quando il cuore matura. "Ma che venga riattivato da stress cardiaco."

Gli scienziati hanno dimostrato che la riattivazione della BRG1 nel cuore adulto sottolineato innesca un processo cellulare che attiva i geni fetali che sono normalmente silente nel cuore adulto. E questo porta alla malattia.

Così i ricercatori hanno verificato se il processo di malattia - l'ipertrofia del cuore adulto - si sarebbe verificato se l'enzima BRG1 è stato eliminato.

Come negli esperimenti sui cuori fetali di topi, gli scienziati hanno utilizzato tessuto-specifica e la tecnologia genetica knockout comando a tempo per eliminare il gene BRG1 in cuori di topi adulti, poi fisicamente stressati quei cuori per vedere se si verifica la malattia. Essi hanno scoperto che la quantità di ipertrofia cardiaca è diminuita drasticamente.

"Quando il gene BRG1 viene eliminato, cuore topo adulto ha sottolineato ha alterazioni patologiche solo minime", ha detto Chang. "Non ha significativa ipertrofia. Non c'è la fibrosi o cicatrici."

Quando viene attivato da stress cardiaco nei cuori adulti in topi, BRG1/BAF assembla un grande complesso proteina con altri due fattori epigenetici, HDAC e PARP, per controllare la crescita del muscolo cardiaco e la differenziazione, come avviene normalmente nel cuore fetale, tranne che questo complesso fetale ora funzioni nella cellula adulta. Ciò provoca ipertrofia cardiaca e fibrosi nei topi.

Chang ei suoi colleghi sono andati un passo avanti per esaminare l'attivazione del gene BRG1, su piccola scala, in tessuti cardiaci umani conservati in congelatori in Stanford Cardiovascular Genomica e Proteomica Tissue Bank. Tessuti di cuore da quattro pazienti con cardiomiopatia ipertrofica per cause sconosciute sono stati utilizzati negli esperimenti con sei campioni del cuore sani prelevati da cuori per donazioni e trapianti. Essi hanno scoperto che BRG1, come osservato in stressati cuori di topo adulto, è stato attivato nel cuore dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica. Il livello di attivazione BRG1 in questi pazienti correlata fortemente con la gravità della malattia.

"E 'stato uno studio pionieristico, ma i risultati sono stati incoraggianti", ha detto Chang.

Queste osservazioni suggeriscono che l'attivazione BRG1 può contribuire allo sviluppo di alcune malattie cardiache ipertrofica umana. "Speriamo di sviluppare un inibitore chimico che può indirizzare l'attività BRG1 in cuori ipertrofici e il trattamento di questa malattia", ha detto Chang.

Lo studio è stato sostenuto da fondi dal National Institutes of Health, l'American Heart Association, Heart Foundation dei Bambini, March of Dimes Foundation, Ufficio della University of California, California Institute of Regenerative Medicine, Kaiser Foundation, Baxter Foundation, Oak Foundation, Stanford Cardiovascular Institute e W. Giovane.

Altri autori sono studiosi di Stanford postdottorato Jin Yang, Pei Han, Hsiu-Ling Cheng Ching e Shang; e Euan Ashley, MD, PhD, assistente professore di medicina cardiovascolare.

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