Enzyme accelera maligno clonazione di cellule staminali nella leucemia mieloide cronica

Aprile 14, 2016 Admin Salute 0 6
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I risultati sono pubblicati nel 24 dicembre on line prima edizione del Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).

Nonostante l'emergere di nuove terapie, come gli inibitori della tirosin-chinasi, CML e altre leucemie rimangono problematici perché alcune cellule staminali del cancro evitare la distruzione e alla fine si rigenerano se stessi, un processo noto come cellule staminali di auto-rinnovamento che può portare a un ritorno e la diffusione (metastasi ) della malattia.




Nel documento PNAS, investigatore principale Catriona HM Jamieson, MD, PhD, professore associato di medicina presso UC San Diego, con i colleghi negli Stati Uniti, Canada e Italia, riferiscono che l'infiammazione - a lungo associato con lo sviluppo del cancro - aumenta l'attività di un enzima chiamato deaminasi o ADAR1.

Espressa durante l'embriogenesi per aiutare lo sviluppo delle cellule del sangue, ADAR1 poi si spegne e viene attivato da infezioni virali in cui protegge le normali cellule staminali ematopoietiche da attacchi. Nelle cellule staminali leucemia, tuttavia, sovraespressione di ADAR1 migliora la missplicing di RNA, che porta ad una maggiore auto-rinnovamento e resistenza terapeutico delle cellule staminali maligne.

I risultati si basano sui precedenti studi di Jamieson e altri che chiarire i effetti di RNA missplicing e instabilità. "La gente di solito pensa instabilità DNA nel cancro, ma in questo caso, è come l'RNA da enzimi che conta davvero in termini di generazione di cellule staminali del cancro e di resistenza alla terapia convenzionale viene modificato."

Il processo descritto RNA editing, che si verifica nel contesto di altre sequenze specifiche primati umani e, sottolinea anche l'importanza di affrontare l'infiammazione come "un driver fondamentale di recidiva del cancro e la resistenza terapeutica", ha detto Jamieson. Presenta anche un nuovo bersaglio per terapie future.

"ADAR1 è un enzima che potremmo essere in grado di indirizzare specificamente con una piccola molecola inibitore, un approccio che abbiamo già utilizzato in modo efficace con altri inibitori", ha detto Jamieson. "Se siamo in grado di bloccare la capacità delle cellule staminali della leucemia da usare ADAR1, se siamo in grado di abbattere quel percorso, forse possiamo mettere le cellule staminali di nuovo sulla strada giusta e fermare la clonazione maligno."

CML è un cancro iniziata da un gene mutante chiamata BCR-ABL nelle cellule staminali del sangue che formano che porta ad una espansione dei globuli bianchi e dei loro precursori. E 'tipicamente a crescita lenta e spesso non diagnosticata fino a quando le sue fasi successive, quando non ci può essere un improvviso, drammatico aumento delle cellule maligne, conosciute come crisi blastica. L'età media della diagnosi è di 66 anni; incidenza della malattia aumenta con l'età. Nonostante enormi progressi nella BCR-ABL tirosin chinasi farmaci inibitori, la maggior parte dei pazienti recidiva se la terapia viene interrotta, in parte a causa del cancro dormienti resistenza delle cellule staminali. Questo lavoro suggerisce un nuovo meccanismo per superare la resistenza delle cellule staminali del cancro alla terapia che possa prevenire le ricadute e la progressione.

La prevalenza stimata di CML negli Stati Uniti è di 70.000 persone con la malattia, progettato per aumentare costantemente a circa 181.000 nel 2050. CML è avviato dal mutante gene BCR-ABL, ma gli scienziati non hanno ancora identificato la causa della mutazione.

Co-autori sono Qingfei Jiang, Leslie A. Crews, Angela C. Corte, David J. Goff, Anil Sadarangani e Sheldon R. Morris, Stem Programma cellule, UCSD Dipartimento di Medicina e UCSD Moores Cancer Center; Christian L. Barrett, UCSD Divisione di Genome Scienze dell'Informazione, Dipartimenti di Pediatria; Hye Jung-Chun, Michael Smith Genome Sciences Centre, Vancouver; Jane M. Isquith, Stem Programma cellule, UCSD Dipartimento di Medicina, UCSD Moores Cancer Center e del Dipartimento di Scienze Animali, California Polytechnic State University; Maria A. Zipeto, UCSD Dipartimento di Medicina, UCSD Moores Cancer Center e del Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi di Milano-Biocca, Italia; Mark Minden, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada; Jessica M. Rusert e Lawrence S.B. Goldstein, UCSD Dipartimento di Cellulare e Molecolare Medicina e Howard Hughes Medical Institute; Kim-Hien T. Dao, Oregon Health and Science University Cancer Institute Cavaliere; Marco A. Marra, Michael Smith Genome Sciences Centre, Vancouver; e Kelly A. Frazer, UCSD Divisione di Genome Scienze dell'Informazione, Dipartimenti di Pediatria.

Il finanziamento per questa ricerca è venuto, in parte, dalla California Institute for Regenerative Medicine concede RN2-00910-1 e DR1-01430, CIRM borsa di formazione TG2-01154, CIRM SEED concessione RS1-00228-1, il governo del Canada attraverso Genome Canada e l'Ontario Genomics Institute e il Canadian Institute of Health Research e la fondazione di famiglia Ratner.

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