Farmaci anti-cancro può detenere Promise For Disorder invecchiamento precoce

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 3
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In uno studio pubblicato Lunedi nella edizione on line del Proceedingsof della National Academy of Sciences (PNAS), Brian Capell e hiscolleagues a NHGRI riferito che farmaci noti come farnesyltransferaseinhibitors (FTIs), che sono attualmente in fase di sperimentazione in persone withmyeloid leucemia, neurofibromatosi e altro condizioni, potrebbero alsoprovide una potenziale terapia per i bambini che soffrono la sindrome Progeria fromHutchinson-Gilford, comunemente indicato come progeria.A studio relativo da Stephen Young, MD, e colleghi theUniversity della California a Los Angeles è in corso di pubblicazione nella sameissue di PNAS.

Al momento non ci sono trattamenti per la progeria, che è il disordine agenetic stime, interessa un bambino su 4 milioni. Quando theyare nati, i bambini con progeria appaiono normali. Ma, come si growolder, sperimentano ritardo della crescita e mostrano sintomi dramaticallyaccelerated dell'invecchiamento - vale a dire la perdita di capelli, pelle incresparsi andfat perdita. Accelerated malattie cardiovascolari anche ne consegue, typicallycausing morte per infarto o ictus a circa 12 anni.




"I nostri risultati mostrano che FTIs, originariamente sviluppato per il cancro, sono in grado di invertire la struttura nucleare drammatica abnormalitiesthat sono il segno distintivo di cellule da bambini con progeria. Questo è astunning sorpresa, un po 'come scoprire che la chiave per il vostro housealso lavora nel cruscotto della vettura ", ha detto il direttore NHGRI Francis S.Collins, MD, Ph.D., che è senior autore dello studio.

Il nuovo lavoro ha coinvolto utilizzando FTIs per il trattamento di cellule di pelle prelevati fromprogeria pazienti e coltivati ​​in condizioni di laboratorio. Se upcomingstudies in un modello di topo convalidano i risultati della cellula experimentsand traducono in un miglioramento delle condizioni degli animali, un clinicaltrial di FTIs nei bambini con progeria può iniziare già nextspring, hanno detto i ricercatori.

Dr. Collins ei suoi colleghi hanno scoperto nell'aprile 2003 thatmutations della lamina A (LMNA) gene causa progeria, spronando renewedinterest tra i ricercatori a studiare questa sindrome rara. Tra thosewere Capell, uno studente di medicina della New York University partecipando theHoward Hughes Medical Institute/NIH (HHMI/NIH) Research ScholarsProgram. Nel luglio 2004, entra a far parte del laboratorio Dr. Collins 'e sethis immediatamente occhi sulla comprensione delle basi molecolari di progeria.

«Quello che mi interessava in questa ricerca nella prima placewere i potenziali collegamenti per l'invecchiamento e la malattia aterosclerotica," saidCapell. Infatti, la comprensione progeria a livello molecolare mayilluminate i processi generali coinvolti nel normale invecchiamento umano.

Il gene LMNA per una proteina chiamata lamina A, whichconstitutes una componente importante della rete scaffold-come proteinsjust all'interno membrana nucleare della cellula, chiamato lamina. Il genemutation implicati in progeria provoca una sezione di 50 amino acidswithin la lamina A proteina da eliminare, con un conseguente mutatedprotein che si chiama progerin. Questa proteina non riesce a integrateproperly nella lamina, interrompendo così la scaffoldingand nucleare provocando deturpazione lordo del nucleo. Le cellule con progerinhave un nucleo con un "blebbed," caratteristica o lobulare, la forma.

Per trovare la sua strada per la lamina, la lamina A trasporta due tag, un po 'come Codici di avviamento postale, che aiutano a dirigere viaggi del proteina. Onetag alla fine di lamina A indica un'altra proteina di modificare itthrough un processo chiamato farnesylation. Pastoie Farnesylation Lamin Ato membrana nucleare interna. Una volta lì, una seconda variabile all'interno theprotein segnala un enzima per scindere la porzione terminale del theprotein, compreso il gruppo farnesil, liberando lamin A integrateproperly nella lamina nucleare.

Perché progerin porta il tag farnesylation ma manca thesecond tag scissione, Capell ipotizzato che progerin era becomingpermanently bloccato alla membrana nucleare interna. C'è, sospettava, è intrappolato altre proteine ​​ponteggi, impedendo loro properintegration nella lamina. Se la tendenza di progerin attenersi a theinner membrana nucleare è infatti il ​​colpevole in nucleare blebbing eil radice del difetto progeria, Capell ei suoi colleghi reasonedthat potrebbero prevenire questi difetti bloccando farnesylation ofprogerin.

Intuizione dei ricercatori si è dimostrata corretta. Quando hanno cambiato oneamino acido nel tag farnesylation di progerin per evitare che il additionof un gruppo farnesil e testato l'effetto in cellule coltivate in thelaboratory, progerin non si ancorano alla nuclearmembrane interiore e invece a blocchi all'interno del nucleo. Inoltre, theyobserved non blebbing nucleare.

I ricercatori hanno poi cercato trattando le cellule che trasportano progerinwith FTIs, che sono farmaci originariamente sviluppate per inibire proteine ​​certaincancer causando che richiedono farnesylation per la funzione. FTIsare ora in fase di sperimentazione in fase III di sperimentazione clinica di leucemia pazienti withmyeloid. Finora, gli studi clinici che utilizzano FTIs hanno trovato littletoxicity, anche quando il trattamento farmacologico aumenta in modo significativo i livelli di proteine ​​ofunfarnesylated.

Dopo il trattamento FTI, le cellule-progerin trasportano mostrato noblebbing. Ancora più importante, i ricercatori hanno visto lo stesso effetto quando theyused FTIs per trattare le cellule derivate da biopsie cutanee di pazienti progeria: blebbing cellulare è sceso a livelli quasi normali.

Oltre a Capell e ai suoi colleghi GenomeTechnology Branch del NHGRI, i ricercatori della University of North Carolina atChapel Hill e l'Università del Michigan School of Public Health inAnn Arbor hanno preso parte allo studio.

Ricerca Scholars Program HHMI/NIH offre agli studenti outstandingmedical e dentali l'opportunità di condurre biomedicalresearch sotto la guida diretta di alti ricercatori NIH.

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