Farmaci esistenti offrono nuove opzioni di trattamento per alto rischio di leucemia infantile sottotipo

Maggio 11, 2016 Admin Salute 0 6
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Scoperta della base genetica di un sottotipo ad alto rischio di leucemia mostra alcuni pazienti potrebbero beneficiare di terapie mirate esistenti, avanzando l'obiettivo di curare tutti i bambini con il cancro infantile più comune

Gli scienziati hanno identificato nuove alterazioni genetiche alla base di un sottotipo ad alto rischio di cancro infantile più comune che potrebbe essere efficacemente mirati con terapie leucemia esistenti.

Lo studio si è concentrato su un sottotipo di leucemia linfoblastica acuta (ALL), noto come cromosoma Philadelphia-come ALL (Ph-like ALL). Spiega questo sottogruppo di ben il 15 per cento di infanzia tutto ciò che è associato a un rischio elevato di recidiva e un risultato scadente. Le mutazioni genetiche di guida della malattia erano precedentemente sconosciuti circa la metà di tutti i pazienti con LLA Ph-come tutti. Il lavoro ha individuato nuove alterazioni dei geni che regolano come le cellule crescono e proliferano. Ospedale Research investigatori Bambini St. Jude ha guidato la ricerca, che appare nella edizione on line della rivista Cancer Cell.




Gli investigatori hanno inoltre dimostrato che le cellule leucemiche erano sensibili a diversi agenti terapeutici mirati, imatinib e dasatinib, che sono già in uso contro altre leucemie, ma non questo sottotipo. I risultati suggeriscono pazienti con LLA Ph-come tutti possono trarre beneficio dall'aggiunta di questi farmaci a regimi chemioterapici attuali.

"Uno dei prossimi passi sarà quello di continuare a lavorare su prove di laboratorio per identificare rapidamente i pazienti le cui cellule tumorali portare queste alterazioni e sviluppare studi clinici per testare terapie mirate", ha detto Charles Mullighan, M..D., Ph.D., membro associato del Dipartimento di Patologia St. Jude, e una corrispondente autore dello studio.

Lo studio ha coinvolto il sequenziamento del RNA delle cellule tumorali di 15 pazienti con Ph-come tutti e tutto il sequenziamento del genoma di due di questi pazienti. Sequenziamento del genoma completo comporta decifrare la molecola di DNA, che contiene il set completo di istruzioni per costruire e mantenere la vita. Le cellule usano RNA di tradurre le istruzioni del DNA in proteine. Sequencing RNA fornisce un'istantanea di attività dei geni in una cellula.

L'opera faceva parte di Research terapeutico applicabile del National Cancer Institute a generare trattamenti efficaci (TARGET) iniziativa, che mira ad utilizzare la genomica per identificare bersagli terapeutici e stimolare lo sviluppo di trattamenti più efficaci per il cancro infantile. NCI è parte del National Institutes of Health. La collaborazione comprendeva ricercatori provenienti da St. Jude, i bambini Oncology Group e la British Columbia Genome Sciences Center.

"Questo lavoro è un altro esempio di come una dettagliata analisi dei cambiamenti genetici presenti in cellule tumorali in grado di identificare i cambiamenti che sono fondamentali per le cellule tumorali di sfuggire normali controlli di crescita e permettere loro di resistere trattamenti chemioterapici standard, ma servono anche come Achilles ' tacco che può essere attaccato da farmaci mirati a questi cambiamenti genetici. E 'anche importante riconoscere che il lavoro come questo è possibile solo perché i pazienti con ALL e i loro genitori hanno accettato di partecipare a studi clinici e collegato studi sulla genetica del cancro ", ha detto Stephen La fame, MD, professore di pediatria presso l'Università del Colorado, presidente dei bambini Oncology Group Comitato ALL e un corrispondente autore dello studio.

TUTTO è il cancro infantile più comune. Mentre circa il 90 per cento di nuova diagnosi per tutti i pazienti con trattamenti attuali, solo il 63 per cento dei bambini con Ph-come tutti sono vivi e dopo cinque anni senza cancro.

Ph-ALL come il nome di un riarrangiamento cromosomico noto come il cromosoma Philadelphia, che è associato con un altro sottotipo di ALL. I due sottotipi condividono simili profili di espressione genica, ma i pazienti con LLA Ph-come tutti non hanno la fusione dei geni BCR e ABL1 che è un segno distintivo di Philadelphia-positiva.

Per determinare la base genetica della Ph-come tutti, gli investigatori eseguiti trascrittoma e sequenziamento dell'intero genoma su cellule tumorali di pazienti giovani con Ph-come tutti. I ricercatori hanno trovato 15 pazienti ospitavano alterazioni genetiche, tra cui le mutazioni, riarrangiamenti cromosomici o variazioni strutturali, che hanno sconvolto tirosina chinasi o segnalazione dei recettori delle citochine. Chinasi sono enzimi che funzionano come interruttori on-off nelle cellule. Recettori delle citochine regolano come le cellule rispondono a fattori di crescita noti come citochine.

I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule leucemiche effettuati ulteriori mutazioni o delezioni interessano IKZF1 e altri geni coinvolti nello sviluppo delle cellule B normali. "Questo supporta l'idea che molti sottotipi di tutto avere almeno due percorsi principali interrotte. Uno è un blocco nella maturazione delle cellule B immature e altre unità proliferazione di queste cellule", ha detto Mullighan.

Quando gli investigatori proiettati altri 436 giovani pazienti con B-cell ad alto rischio ALL, hanno trovato alcuni pazienti con Philadelphia-come tutte effettuate le stesse alterazioni. Tali modifiche includevano la fusione di un gene denominato EBF1 al PDGFRB tirosina chinasi gene. Questo studio è il primo a collegare la fusione EBF1-PDGFRB al cancro. Altre fusioni associato a tutti per la prima volta coinvolti i geni STRN3-JAK2 e RANBP2-ABL1.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l'espressione di EBF1-PDGFRB liberato globuli bianchi dai controlli normali e ha permesso loro di proliferare in assenza di fattori di crescita. L'aggiunta del imatinib inibitori della tirosina chinasi e dasatinib ha rallentato la proliferazione e la morte cellulare indotta.

Quando Ph-like umani TUTTI cellule che esprimono il riarrangiamento NUP214-ABL1 sono state trapiantate in topi, gli animali hanno risposto al trattamento con dasatinib. Un altro modello murino di Ph-come tutti che comprendeva una fusione BCR-JAK2 umano ha mostrato una drastica riduzione delle cellule leucemiche in seguito al trattamento con l'inibitore JAK2, ruxolitinib. Il farmaco è stato approvato per l'uso contro altre malattie del sangue con mutazioni in JAK2, una proteina coinvolta nella segnalazione di citochine .. Insieme questi risultati suggeriscono che anche se una vasta gamma di alterazioni esiste in Ph-come tutti, convergono su percorsi simili che possono essere mirati con inibitori ABL1 o JAK2 attualmente disponibili.

"Anche se molto lavoro resta ancora da fare, questi risultati suggeriscono la maggior parte dei pazienti con questo sottotipo di cancro possono rispondere al trattamento con inibitori della tirosina chinasi attualmente disponibili", ha detto Kathryn Roberts, Ph.D., un borsista postdottorato St. Jude. Lei e Ryan Morin, Ph.D., del BC Cancer Agency, Vancouver, Canada, sono primi autori dello studio.

L'altro autore corrispondente è Marco Marra, University of British Columbia, Vancouver. Gli altri autori sono Jinghui Zhang, Shann-Ching Chen, Debbie Payne-Turner, Michelle Churchman, Xiang Chen, Jared Becksfort, Lei Wei, Jing Ma, Steven Paugh, William E. Evans, Sima Jeha, Ching-Hon Pui e James Downing , tutte di San Giuda; Xiaoping Su, già di San Giuda; Martin Hirst, Yongjun Zhao, Kane Tse, Richard Moore, Steven Jones, Karen Mungall e Inanc Birol, tutti BC Cancer Agency; Richard Harvey, I-Ming Chen e Cheryl Willman, tutti University of New Mexico, Albuquerque; Corynn Kasap, Neil Shah e Mignon Loh, tutta l'Università della California, San Francisco; Chunhua Yan e Richard Finney, sia del Centro NIH di Bioinformatica e Information Technology; David Teachey, Shannon Maude e Stephan Grupp, tutti Ospedale dei Bambini di Philadelphia; Michael Edmonson, Ying Hu e Kenneth Buetow, tutte del Laboratorio NIH di Genetica delle Popolazioni; William Carroll di New York University; Maria Kleppe e Ross Levine, entrambi Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York; Guillermo Garcia-Manero, MD Anderson Cancer Center, Houston; Eric Larsen, Cancer Program Maine per bambini; Meenakshi Devidas, University of Florida, Gainesville; Gregory Reaman, National Medical Center per bambini, Washington, DC; e Malcolm Smith e Daniela Gerhard, sia dell'Ufficio NSC del Cancro Genomics.

Questa ricerca è stata sostenuta in parte da sovvenzioni (CA098543, CA98543, CA98413, CA114766, CA114762 e CA21765) dal NCI, un Leukemia and Lymphoma Society specializzato Centro di assegno di ricerca, Ospedale dei bambini della st Jude - Washington University Pediatric Cancer Center Genome Project, Fondazione di San Baldrick, un Stand Up To Cancer Innovative Research Grant e ALSAC.

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