Farmaci immuno-modulante benefici inaspettatamente topi con fatale difetto mitocondriale

Marzo 21, 2016 Admin Salute 0 4
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Sindrome di Leigh è spesso diagnosticata entro il primo anno di vita. I bambini affetti raramente sopravvivono oltre i 6 o 7 anni. Attualmente, il disturbo, che può derivare da varie cause diverse sottostanti, non ha alcun trattamento efficace.

Segnalazione questa settimana su Science Express, i ricercatori UW hanno detto che hanno trovato che il trattamento con rapamicina "migliora robusto sopravvivenza e attenua la progressione della malattia in un modello murino di sindrome di Leigh." Dato come un'iniezione quotidiana, il farmaco ha ritardato l'insorgenza di sintomi neurologici, ridotto l'infiammazione del cervello e lesioni cerebrali impedito.




Per la maggior parte della loro vita, i topi trattati respirava normalmente, e non stringo le gambe contro i loro corpi, una caratteristica postura di questo e di disturbi cerebrali connessi nei topi. A differenza dei topi non trattati, potrebbero equilibrio ed eseguire su un rotarod, un giocattolo in miniatura log rolling esercizio. Sia la mediana e la durata di vita massima all'interno del gruppo di topi trattati erano sorprendentemente esteso, gli autori hanno notato.

La durata mediana di questa condizione del mouse è di 50 giorni. In confronto, maschi trattati vissuto una mediana di 114 giorni e le femmine 111 giorni. La sopravvivenza più lunga nel gruppo trattato era 269 giorni, più del triplo quello degli animali non trattati.

"Siamo stati entusiasti i risultati a causa del potenziale impatto in trattamento per i bambini con questo o malattie mitocondriali correlate", ha detto l'autore senior dello studio, il dottor Matt Kaeberlein, UW professore associato di patologia. "Strategie di intervento simili potrebbero anche rivelarsi utile per una vasta gamma di malattie mitocondriali o per altre condizioni derivanti da disfunzione mitocondriale."

Difetti mitocondriali diminuire la quantità di energia disponibile per le cellule. L'impoverimento può danneggiare o distruggere i tessuti vitali. Sintomi e la gravità della malattia dipende che risentono tipi di cellule, ma in molti casi diversi organi funzionano male in conseguenza dei mitocondri malfunzionamento.

Al di là di specifiche malattie mitocondriali, la maggior parte dei quali di origine genetica, il declino o disfunzione dei mitocondri contribuiscono a molti problemi di salute comuni, tra cui alcune forme di malattie cardiache, il cancro, e il muscolo, nervo o la degenerazione del cervello associata con l'invecchiamento.

Kaeberlein, che ricerca i fattori che allungano la vita, è stato lo studio degli effetti anti-invecchiamento di rapamicina per diversi anni. La droga, come le diete calorie limitazione, agisce inibendo mTOR, un'abbreviazione per il target meccanicistica nome eponimo della rapamicina.

Kaeberlein ha detto, "Questo studio suggerisce che l'inibizione di questo farmaco di mTOR può avere un impatto importante sulla mitocondri e la produzione di energia nelle cellule. Sappiamo che la rapamicina sembra rallentare l'invecchiamento. Quello che non sappiamo è se gli effetti della rapamicina sui mitocondri sono una parte importante degli effetti della rapamicina sul normale invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento. "

Accanto il loro lavoro in invecchiamento e la durata della vita nei topi normali, Kaeberlein e il suo laboratorio ha deciso di studiare le azioni di rapamicina su topi con un grave difetto di mitocondriale. Il modello murino della sindrome di Leigh è stato creato nel laboratorio del Dr. Richard UW Palmiter, professore di biochimica e Howard Hughes Medical Institute investigatore che è stato uno dei primi ideatori di modelli di topi transgenici.

Il gruppo di ricerca comprendeva il dottor Philip G. Morgan e il dottor Margaret M. Sedensky, del Dipartimento di Anestesia e Medicina del Dolore dell'Ospedale dei bambini di Seattle, che studiano le malattie mitocondriali nei pazienti. Lo scienziato piombo era Simon C. Johnson del Dipartimento di Patologia UW.

Dopo aver visto i benefici inaspettati per la salute e la sopravvivenza, il gruppo di ricerca ha valutato attentamente gli effetti sul metabolismo esaminando i livelli di oltre 100 diversi metaboliti - blocchi cellulari e prodotti intermedi utilizzati per rendere l'energia - nella sindrome topi Leigh trattati e non trattati . I ricercatori hanno osservato che i topi trattati sembrano bruciare più aminoacidi e grassi come fonte di energia, piuttosto che lo zucchero, glucosio. Questo ha eliminato l'accumulo di sottoprodotti di degradazione del glucosio, lattato compresi. Questi sottoprodotti possono essere tossici e sono visti ad alti livelli nei pazienti con sindrome di Leigh umani.

"Il farmaco non ha alterato sostanzialmente composizione mitocondriale. Invece, i topi sembrano ignorare il deficit nei loro mitocondri attraverso un cambiamento nel loro modello metabolico", ha detto Kaeberlein. "Tuttavia, non possiamo ancora spiegare esattamente come questo salva i topi con la sindrome di Leigh."

Perché questo era uno studio sui topi, la prova di efficacia di rapamicina nei pazienti con sindrome di Leigh sarà un necessario passo successivo. Rapamicina ha già l'approvazione della FDA per diversi usi, compreso prevenzione del rigetto del trapianto d'organo e per il trattamento di forme rare di cancro; Tuttavia, il farmaco ha anche effetti collaterali che potrebbero limitarne l'utilità nei bambini molto piccoli. Kaeberlein è ottimista, tuttavia, che "anche se la rapamicina non rivelarsi essere utile come trattamento per la sindrome di Leigh, le lezioni apprese qui aprirà la strada a nuove terapie per questa malattia devastante."

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