Farmaco di pressione sanguigna potrebbe rivoluzionare il trattamento della sindrome di Marfan

Marzo 11, 2016 Admin Salute 0 14
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Un farmaco di pressione sanguigna comunemente prescritti possono fornire il primo raggio di speranza nel prevenire le complicanze potenzialmente letali di sindrome di Marfan, una malattia genetica che indebolisce il reticolo strutturale dei vasi sanguigni. Le persone che hanno la sindrome di Marfan hanno un alto rischio di sviluppare un aneurisma aortico, che può portare alla rottura della più grande arteria del cuore, causando la morte improvvisa.

In studi pubblicati nel 7 aprile 2006, numero della rivista Science, i ricercatori dell'Howard Hughes Medical Institute della Johns Hopkins University School of Medicine hanno dimostrato nei topi che il losartan droga, che è prodotto da Merck e venduti con il marchio Cozaar, può prevenire la progressione della sindrome di Marfan e può anche ripristinare architettura normale alla parete dell'aorta.

La sindrome di Marfan è una malattia del tessuto connettivo che colpisce circa una persona su 5.000 individui. Manifestazioni includono crescita eccessiva delle ossa lunghe, lente dislocazione, enfisema, ispessimento e disfunzione della valvola mitrale del cuore, e aneurisma aortico con una predisposizione per la rottura vascolare precoce e morte improvvisa.




Losartan attenua sviluppo di aneurisma aortico abbassando l'attività di una molecola pervasivo dello sviluppo chiamata fattore di crescita trasformante beta. In un cambiamento nel modo di pensare l'origine della malattia, i ricercatori hanno recentemente scoperto che fattore di crescita trasformante beta - non solo un difetto in una proteina strutturale - è più probabile responsabile di difetti di sviluppo catastrofiche della sindrome.

"Questa è la prima terapia per la sindrome di Marfan che è stato a carico di uno sforzo sistematico per chiarire la patogenesi della malattia", ha detto l'autore senior dello studio, Harry C. Dietz, un Howard Hughes Medical Institute della Johns Hopkins. "Penso che questo sia un esempio raro in cui le cose hanno vissuto fino alla promessa che è stata espressa sul lancio del Progetto Genoma Umano: Se siamo in grado di identificare i geni responsabili di una malattia, allora si scoprirà meccanismi imprevisti dietro la malattia ed essere in un posizione migliore per progettare razionali strategie terapeutiche. "

Sulla base dei dati presentati nello studio pubblicato su Science e presentazioni che Dietz ha fatto gli scienziati presso il National Institutes of Health (NIH), il NIH sta progettando di lanciare un trial clinico multicentrico per valutare se losartan potrebbe essere usato per prevenire aortica Aneurisma nei bambini con sindrome di Marfan. La sperimentazione clinica sarà coordinata dal Cuore Network pediatrica, che è stato istituito dal National Heart, Lung, and Blood Institute nel 2001 per migliorare i risultati e la qualità della vita nei bambini che acquisiscono o sono nati con la malattia di cuore. Reclutamento dei pazienti può iniziare entro la fine dell'estate del 2006, ha detto Dietz.

Anche se gli studi clinici in ultima analisi, decidere la sicurezza e l'efficacia del trattamento per i pazienti con losartan sindrome di Marfan, ha detto Dietz lungo track record del farmaco come un anti-ipertensivo gli dà motivo di ottimismo. "Questo farmaco ha un profilo di tolleranza eccezionale. E 'uno dei' go-to 'farmaci, quando le persone non tollerano altri farmaci anti-ipertensivi. E ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration per l'uso nei bambini", ha detto.

Nel 1991, Dietz e dei suoi colleghi ha fatto un passo avanti significativo, quando hanno mostrato che mutazioni nel gene fibrillina-1 causa la sindrome di Marfan. Fibrillina-1 è una proteina che è necessario durante lo sviluppo per rendere fibre elastiche in una gamma di tessuti in tutto il corpo.

Ma la causa per la celebrazione è stata relativamente breve durata, in quanto i ricercatori si resero presto conto che la terapia per una malattia del tessuto connettivo sistemico, come la sindrome di Marfan, sarebbe una sfida difficile.

"Dopo questa scoperta," Dietz ha ricordato, "le cose cominciarono a guardare molto pessimista quasi immediatamente dal fibrillina-1 è stata una proteina strutturale -. E molto importante durante lo sviluppo - c'era un suggerimento che le persone con sindrome di Marfan sono nati senza un adeguato quoziente o qualità delle fibre elastiche. Quindi questo davvero suggerito che alla nascita, una persona con sindrome di Marfan è già una predisposizione obbligato per il fallimento dei tessuti più tardi nella vita. Per dirla in un altro modo, le persone con Marfan mai fatto abbastanza delle fibre elastiche che potevano solo fare durante l'embriogenesi. "

Nei primi anni 1990, i ricercatori, come Dietz sapevano che trovare un modo per compensare la mancanza di fibre elastiche - in particolare durante lo sviluppo precoce - è stata una sfida che la medicina molecolare non era ancora pronto a gestire. "E ci ha suggerito che la possibilità di trovare una strategia di trattamento produttiva era molto remota", ha detto Dietz. "E 'analogo ad avere una casa con un telaio marcio. Non c'è modo che si possa immaginare affrontare la situazione senza strappare giù la casa e ricominciare da capo."

Come i ricercatori nel campo della Marfan considerazione le loro opzioni durante quello che chiama Dietz "quei giorni bui," alcuni, tra cui lo stesso Dietz, ha cominciato a mettere in discussione l'integrità strutturale della loro comprensione della sindrome. Una domanda in particolare rodeva Dietz: Come può una malattia con un fenotipo così complicato - valvole crescita eccessiva di ossa, ispessite mitralica, malformazioni cranio-facciali, anomalie polmonari - si spiega solo con la carenza strutturale? "E 'semplicemente non tornano", ha detto.

Nel corso del loro lavoro, laboratorio di Dietz ha sviluppato un modello murino di sindrome di Marfan da ingegneria genetica un mouse con una mutazione nel gene fibrillina-1. Topi geneticamente modificati sono un modo standard di sondare la funzione evolutiva dei geni che sono stati alterati. Per aiutare in sconcertante attraverso alcune delle domande che si era creata nella mente di Dietz, gli scienziati hanno dapprima concentrati sul tessuto polmonare anomalo nei topi mutanti.

Sapevano che le persone con sindrome di Marfan potrebbero sviluppare problemi che assomigliano enfisema distruttivo - che prevede l'ampliamento degli spazi aerei e possono portare alla rottura dei polmoni. Quando hanno esaminato i polmoni dei topi loro, si aspettavano di vedere la prova di distruzione e di infiammazione nel tessuto polmonare, ha detto Dietz. Non pensavano che avrebbero vedono problemi enfisema-simili nei loro topi prime fasi dello sviluppo, perché l'idea prevalente era che i cambiamenti strutturali nei tessuti dei pazienti con sindrome di Marfan erano il risultato cumulativo di sollecitazioni nel tempo. In dell'aorta, per esempio, quelle sollecitazioni sarebbero gradualmente logorare nave indebolito fino avvenuta una rottura catastrofica. "Abbiamo pensato che nel corso di mesi o anni dovremmo cominciare a vedere i danni strutturali al polmone. Invece, abbiamo visto un ampliamento diffusa degli spazi d'aria nel polmone destro dal primo giorno di nascita, senza alcuna evidenza di distruzione del tessuto o infiammazione. "

Questa osservazione ha portato il gruppo di Dietz ad un cambiamento radicale nel loro pensiero sulla natura della sindrome di Marfan. Invece della malattia causato dalla perdita di una proteina strutturale che quindi pone un onere per tessuti che possono essere ulteriormente indebolite da stress, come la pressione sanguigna, nel tempo, hanno ragionato che forse un segnale di sviluppo più onnipresenti manca dalla nascita. Nella loro mice 1-deficienti fibrillina-per esempio, hanno scoperto che la perdita di quel segnale critico è quello che ha causato i polmoni di sviluppare in modo improprio. Senza che il segnale, gli alveoli - piccole sacche d'aria nei polmoni - non fanno normalmente, portando ad ampliamento degli spazi di aria nei polmoni.

In diversi anni di pena del lavoro, i ricercatori hanno dimostrato che di volta in volta il colpevole di sviluppo critico è stato fattore di crescita trasformante beta. Tutti i difetti che sono stati osservati nel modello murino di sindrome di Marfan potrebbe essere attribuito ad un aumento fattore di crescita trasformante beta segnalazione in una varietà di tessuti, inclusi i polmoni, aorta e valvola mitrale.

Il prossimo passo logico è stato quello di vedere se potevano evitare l'eccessiva segnalazione di fattore di crescita trasformante beta. Poiché aneurisma aortico è l'unico Marfan sindrome fenotipo associata con una significativa mortalità, i ricercatori hanno scelto di concentrarsi su questo problema prima. Cercavano un farmaco sicuro che può attenuare la formazione di aneurisma aortico nei topi componendo la quantità di fattore di crescita trasformante beta attività nei vasi sanguigni.

La loro ricerca alzato losartan, un farmaco di pressione sanguigna che altri ricercatori hanno scoperto di avere attività contro fattore di crescita trasformante beta negli studi della malattia renale cronica. Poiché losartan sia abbassato la pressione sanguigna e antagonizzato l'attività del fattore di crescita trasformante beta, i ricercatori hanno pensato che potrebbe avere un doppio beneficio in pazienti Marfan.

Dietz ei suoi colleghi Hopkins proceduto ad istituire una sperimentazione clinica su topi per confrontare losartan, propranololo - un agente di pressione sanguigna che è lo standard attuale di cura per i pazienti Marfan - e un placebo. I tre gruppi di topi sono stati seguiti in modo prospettico e tutte le analisi sono state effettuate in cieco per genotipo e trattamento.

Gli studi hanno mostrato che i topi che hanno ricevuto losartan mostrato alcuna progressione della formazione di aneurismi e anche un'inversione apparente di patologia aortica. "Quei topi avevano una crescita della radice aortica normale, normale dimensione della radice aortica e normale spessore della parete aortica e architettura", ha detto Dietz. "Uscendo dalla studio, patologi che sono stati accecati al braccio genotipo e il trattamento dei topi non poteva distinguere losartan trattati Marfan topi da topi normali."

Dietz è ottimista - benché più lavoro resta ancora da fare - che losartan potrebbe effettivamente rimodellare l'architettura anormale della parete aortica. E 'anche possibile che le lezioni apprese da questi studi molecolari della sindrome di Marfan potrebbero essere applicate ad altri casi sindromici e non sindromiche di aneurisma aortico. Ad esempio, ha detto Dietz, potrebbe un aumento del fattore di crescita trasformante beta essere coinvolti anche lì? La risposta, almeno in parte, sembra essere sì. Negli ultimi due anni, il gruppo di Dietz e collaboratori all'Università di Gand, in Belgio hanno legato la crescita eccessiva trasformante fattore beta di segnalazione ad altre due sindromi aneurisma aortico (sindrome Loeys-Dietz e sindrome tortuosità delle arterie).

"Aneurisma aortico è un grande onere di salute pubblica", ha detto Dietz. "Circa un due per cento della popolazione nei paesi industrializzati muore aneurisma aortico e la rottura. Quindi stiamo ora prendendo di mira le forme più comuni di un aneurisma per lo studio."


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