Fase 1 studio ALS è il primo a testare il trattamento antisenso di malattie neurodegenerative: No gravi effetti avversi riportati

Maggio 18, 2016 Admin Salute 0 2
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La prova iniziale clinica di un nuovo approccio per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) - bloccando la produzione di una proteina mutante che causa una forma ereditaria della malattia neurodegererative progressiva - può essere un primo passo verso una nuova era nel trattamento di tale disturbi. Gli investigatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e Washington University School of Medicine segnalano che l'infusione di un oligonucleotide antisenso contro SOD1, il primo gene ad essere associato con SLA familiare, non ha avuto effetti avversi gravi e il farmaco è stato distribuito con successo thoughout il sistema nervoso centrale .

"Questa terapia si rivolge direttamente la causa di questa forma di SLA - una mutazione in SOD1, che è stato originariamente scoperto qui al MGH dal mio mentore Robert Brown", dice Merit Cudkowicz, MD, capo di Neurologia presso MGH e autore senior dello report in Lancet Neurology, che è stato rilasciato on-line. "E 'molto eccitante che abbiamo raggiunto una fase in cui possiamo iniziare studi clinici contro questo tipo di SLA."

ALS provoca la morte dei neuroni motori del cervello e del midollo spinale, l'interruzione della trasmissione di segnali neurali alle fibre nervose e che porta a debolezza, paralisi e di solito la morte per insufficienza respiratoria. Solo il 10 per cento dei casi di SLA sono ereditate, e mutazioni SOD1 - che producono una forma tossica aberrante della proteina - rappresentano circa il 20 per cento dei casi familiari. Nonostante che la mutazione SOD1 primo è stato identificato 20 anni fa dal team guidato da Brown - che ora è professore e direttore di Neurologia presso l'Università del Massachusetts Medical School - una tecnologia che si rivolge direttamente tali mutazioni si sono resi disponibili solo di recente.




L'attuale studio, il primo autore di cui è Timothy Miller, MD, PhD, della Washington University, ha utilizzato ciò che sono chiamati oligonucleotidi antisenso - piccole molecole a singolo filamento di DNA o RNA che impediscono la produzione di una proteina legandosi al suo RNA messaggero . Mentre i farmaci antisenso sono stati testati contro diversi tipi di malattie, questo è stato il primo processo in un disturbo neurologico, rendendo la garanzia di sicurezza - un obiettivo primario di uno studio di fase 1 - particolare importante. Studi su modelli animali guidati da Miller e altri, hanno scoperto che il farmaco antisenso sperimentale utilizzato in questo studio ha ridotto l'espressione di mutato e nonmutated SOD1 e rallentato la progressione della SLA.

Condotto presso il MGH, Washington University, Johns Hopkins University e il metodista Neurological Institute di Houston, il processo ha arruolato un totale di 21 pazienti con SOD1 SLA familiare. Quattro gruppi sequenziali di partecipanti ricevuto infusioni spinali su un periodo di 11 ore del farmaco antisenso o un placebo, con il farmaco attivo somministrato ad uno dei quattro livelli di dosaggio. Dal momento che i partecipanti in un gruppo sono liberi di unirsi a un gruppo successivo più di 60 giorni più tardi, sette hanno ricevuto due infusioni e due hanno ricevuto un totale di tre.

Alcuni dei partecipanti hanno riportato il tipo di effetti avversi tipicamente associati con infusioni spinali - mal di testa e mal di schiena - senza differenze tra i gruppi di farmaci e placebo attivi. I partecipanti che ricevono infusioni successive hanno riportato un minor numero di effetti collaterali. Campioni del liquido cerebrospinale prelevati subito dopo l'infusione rivelato la presenza del antisenso oligonucleotidein tutti i partecipanti ricevono il farmaco a livelli vicini a ciò che è stato previsto sulla base di studi sugli animali. L'analisi dei campioni di midollo spinale di un partecipante che poi era morto da SLA trovati livelli di farmaco più alto nel sito di infusione e più bassa nel punto più lontano e ha suggerito che le stime precedenti di quanto tempo il farmaco potrebbe persistere nel midollo spinale erano accurate.

Cudkowicz rileva che il prossimo passo sarà uno studio più ampio per affrontare la sicurezza a lungo termine e fare un primo sguardo l'efficacia del trattamento antisenso contro la SLA "Questo è un passo avanti molto importante per le malattie neurodegenerative, in generale," spiega. "Ci sono altre mutazioni del gene ALS che la tecnologia antisenso può essere utile contro. C'è anche uno studio in corso di un oligonucleotide diversa contro l'atrofia muscolare spinale, e gli studi preclinici in corso nella malattia di Huntington, la distrofia miotonica e altri disturbi neurologici sono in fase di sviluppo.

"La prima persona con SLA che ho curato per aveva SOD1 SLA", aggiunge, "e le ho promesso un impegno per trovare un trattamento per questa forma della malattia. E 'così gratificante di essere finalmente in fase di conoscenza in cui possiamo iniziare a testare questo trattamento nei pazienti con SOD1 SLA. Ci auguriamo anche che questo trattamento può applicare alla popolazione più ampia di pazienti con SLA sporadica. " Cudkowicz è il Julieanne Dorn Professore Ordinario di Neurologia presso la Harvard Medical School.

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