Fate in cellule sensoriali Fly Organ Precursore potrebbe spiegare Disturbo immunitario umano

Maggio 29, 2016 Admin Salute 0 3
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Segnalazione Notch aiuta a determinare il destino di un certo numero di tipi cellulari diversi in una varietà di organismi, compresi gli esseri umani. In un articolo che appare, in questo numero di Nature Cell Biology, i ricercatori del Baylor College of Medicine segnalano che una nuova scoperta sulla via di segnalazione di Notch nelle cellule precursori organo sensoriali nel moscerino della frutta potrebbe spiegare il mistero dietro un disturbo immunologico chiamato Wiskott- Aldrich.

"Questa scoperta fornisce un modello di come la sindrome di Wiskott Aldrich - una forma di immunodeficienza selettiva nei bambini - si verifica", ha detto il dottor Hugo Bellen, professore di genetica molecolare e umana e direttore del Programma di Biologia dello Sviluppo presso BCM. Egli è anche un Howard Hughes Medical Institute.

Tutto comincia con la via di Notch, che controlla il destino delle cellule.




Nel sistema nervoso periferico fly, due cellule figlie derivano da una singola cellula madre organo precursore sensoriale. Tra le cellule figlie, Notch viene attivata in uno e non nell'altro. Questa attivazione differenziale risultati segnalazione in due differenti tipi di cellule che derivano dalla stessa cellula madre. Così la frutta mosche organo sensoriale divisione cellulare precursore è stato utilizzato come modello per capire come segnale di Notch è attivata durante la divisione cellulare asimmetrica.

In una schermata di mutanti moscerino della frutta che hanno interrotto lo sviluppo del sistema nervoso periferico, Akhila Rajan e An-chi Tien, due studenti laureati in laboratorio di Bellen, hanno identificato un mutante con un cluster di neuroni. Ciò si verifica quando c'è un problema nella segnalazione Notch.

Di solito, la cellula progenitrice organo sensoriale utilizza il pathway Notch per specificare il destino di due cellule figlie chiamate Piia e pIIb, che nascono da una singola cellula madre. Le cellule Piia vanno a diventare cellule dell'albero e femmina sulla parte esterna di organo sensoriale esterno della mosca. Il pIIb, attraverso due divisioni, diventano i neuroni e guaina - cellule interno dell'organo sensoriale esterno. Questi quattro tipi di cellule diventano cluster sensoriale.

Quando si osserva un gruppo di neuroni, la determinazione del fato cellulare è andato storto, come troppe cellule di un tipo sono stati fatti dalla cellula madre. Akhila e An-chi pensa che le mutazioni nella proteina correlata Actina 3 (Arp3), un componente di sette proteine ​​Arp2/3 complesso, hanno determinato la perdita di Notch.

Ciò si verifica perché il ligando Delta - una proteina che attiva il pathway Notch - non può viaggiare correttamente all'interno delle cellule di organi sensoriali in assenza di proteine ​​Arp3. Inoltre, hanno trovato che in condizioni normali vescicole (piccole bolle) contenenti la proteina attivante Notch Delta viaggio all'inizio della cellula figlia ad una struttura ricca di actina. Tale struttura actina specializzata contiene molte sporgenze membrana che aumentano la superficie di cellule chiamate microvilli. In circostanze normali Delta contenente traffico vescicole al microvilli. Nei mutanti Arp3, ci sono significativamente meno microvilli ma, più importante, il trasporto di Delta è compromessa in mutanti Arp3, che colpisce la capacità di Delta di attivare Notch. Questa è una parte importante del loro lavoro.

"Normalmente, Delta è presentato nella parte superiore della struttura actina," detto Bellen. Esso viene quindi incapsulato in vescicole e viaggia al basale, o inferiore, della struttura. Delta poi viaggia indietro in cima alle cellule figlie.

Bellen e colleghi hanno scoperto che il complesso Arp2/3 e la sua funzione di attivatore WASp (Wiskott-Aldrich proteina sindrome) in queste cellule figlie per il trasporto di vescicole Delta alla regione apicale delle cellule figlie. Se questo traffico complicata Delta non si verifica, la capacità di Delta di attivare Notch è compromessa.

"E 'probabile che tutto ciò che abbiamo scoperto qui ha un rapporto a ciò che accade nei pazienti con la sindrome di Wiskott-Aldrich. I pazienti con la sindrome di Wiskott-Aldrich hanno mutazioni in un gene chiamato WASp. WASp è un attivatore del Arp2/3 è necessario anche complessa. Nel nostro lavoro abbiamo scoperto che WASp per il traffico di Delta in cima alla struttura actina ", ha detto Bellen.

È necessaria Notch per il corretto sviluppo, differenziamento e l'attivazione di una classe di cellule immunitarie chiamate cellule T. Funzione delle cellule T è compromessa nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. Dal momento che la vespa gene è mutato in pazienti con la sindrome di Wiskott-Aldrich, il lavoro svolto dal Bellen e colleghi suggeriscono che i difetti nella presentazione di Delta potrebbe spiegare la perdita e la disfunzione delle cellule T nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich.

Altri che hanno partecipato a questa ricerca includono Claire M. Haueter e Karen L. Schulze.

Il finanziamento per questo lavoro è venuto dal BCM intellettuale e Developmental Disabilities Center e la Howard Hughes Medical Institute.

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