Fatica Esercizio indotta In distrofie muscolari Explained

Maggio 23, 2016 Admin Salute 0 4
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Un University of Iowa studio suggerisce che la fatica prolungata dopo l'esercizio delicato che si verifica nelle persone con molte forme di distrofia muscolare è distinta dalla debolezza muscolare intrinseca causata dalla malattia.

La ricerca, pubblicata su Nature Advance online pubblicazione 26 ottobre, individua un percorso di segnalazione difettosa che sembra causare stanchezza indotta da esercizio in modelli murini di distrofia muscolare. Inoltre, lo studio mostra che il Viagra possa superare il difetto di segnalazione e alleviare la fatica. I risultati suggeriscono che il targeting del percorso di segnalazione può portare a terapie per questo tipo di affaticamento.

"Questa è una scoperta emozionante e la nostra ricerca suggerisce che, probabilmente, ci sono molte diverse condizioni neuromuscolari in cui stanchezza potrebbe essere trattata di mira questo percorso appena scoperto", ha detto Kevin Campbell, Ph.D., professore e capo UI di fisiologia molecolare e biofisica e un Howard Hughes Medical Institute, che detiene la presidenza di Roy J. Carver di Fisiologia e Biofisica.




Utilizzando modelli animali, i ricercatori hanno dimostrato che se un enzima chiamato neuronale ossido nitrico sintasi (nNOS) non è presente nella sua posizione normale sulla membrana muscolare, allora i vasi sanguigni che forniscono i muscoli attivi non rilassarsi normalmente e gli animali esperienza post-esercizio fatica .

I primi indizi sul ruolo di nNOS venne osservando che il significativo inattività di topi distrofici seguenti lieve esercizio era molto simile all'esperienza fatica dai pazienti distrofia muscolare dopo un breve periodo di camminare.

"Un collega medico ha detto, 'Quei topi si comportano proprio come i miei pazienti con distrofia muscolare di Becker.' Non appena ha detto che sapevamo quello che potrebbe essere in corso, perché i pazienti Becker hanno mislocalized nNOS ", ha detto Campbell.

Lavorare con i modelli murini di distrofia muscolare e di topi normali ingegnerizzati a mancare nNOS, il team di interfaccia utente, tra cui piombo studio autore Yvonne Kobayashi, Ph.D., ricercatore associato UI in fisiologia molecolare e biofisica, hanno dimostrato che i topi con fuori posto o mancanti nNOS esposti prolungata fatica dopo lieve esercizio.

"I topi senza nNOS avere muscoli normali e può esercitare abbastanza bene, ma dopo appena lieve esercizio, abbiamo scoperto che avevano l'intensa risposta fatica", ha detto Kobayashi.

Sangue nave immagini di questi topi hanno mostrato post-esercizio costrizione dei vasi sanguigni che irrorano il muscolo. Blocco attività nNOS in topi normali anche prodotto post-esercizio fatica e ridotto vasi sanguigni per i muscoli.

Il team ha inoltre scoperto che, sebbene la terapia genica potrebbe ripristinare la struttura e la funzione di una componente importante delle membrane muscolari nei topi con distrofia muscolare, questo trattamento non alleviare la fatica post-esercizio. Un'ulteriore analisi ha mostrato che, sebbene il complesso membrana muscolare era intatto, nNOS ancora non localizzata correttamente alla membrana, e vasi sanguigni che irrorano il muscolo scheletrico erano anormalmente ristretto dopo lieve esercizio.

"Il percorso di segnalazione mantiene probabilmente il flusso di sangue nel muscolo durante l'esercizio e mantiene il flusso di sangue in corso dopo l'esercizio fisico. Ma quando nNOS manca o mislocalized, questo percorso si rompe", ha spiegato Campbell. "I topi con mislocalized nNOS sono in grado di esercitare, ma dopo l'esercizio che ha ridotto il flusso di sangue ai muscoli recupero produce la fatica."

Per determinare se nNOS è stato influenzato in esseri umani con distrofia muscolare, Steven Moore, MD, Ph.D., professore di patologia UI e di studio co-autore, ha esaminato biopsie muscolari da 425 pazienti con diverse forme di distrofia muscolare. Ha trovato che nNOS era mancante o ridotto in molti casi, suggerendo un meccanismo comune di affaticamento.

"I nostri risultati potrebbero portare a una migliore comprensione di fatica in altre condizioni fisiologiche nelle quali muscolo espressione nNOS, localizzazione, o attività è interessato", Kobayashi ha aggiunto.

L'enzima nNOS rende una molecola di segnalazione chiamata ossido nitrico, che stimola la produzione di una sostanza chimica chiamata cGMP che provoca muscolatura liscia attorno ai vasi sanguigni di rilassarsi in tal modo aumentando il flusso sanguigno.

Questo percorso di segnalazione ossido nitrico è disattivata per fosfodiesterasi (PDE), un enzima che scompone cGMP. Viagra, un farmaco progettato per aumentare il flusso di sangue, inibisce PDE e prolunga l'esistenza delle molecole cGMP che promuovono dilatazione dei vasi sanguigni.

I ricercatori hanno dimostrato che il Viagra possa alleviare la fatica in topi con mislocalized nNOS.

"I topi che hanno i nNOS mislocalized ancora avere qualche segnale ossido nitrico, ma il Viagra migliora il segnale inibendo PDE e prevenendo ripartizione di cGMP,", ha detto Campbell.

Oltre a Campbell, Kobayashi e Moore, il team di ricerca comprendeva Erik Rader, Ph.D., UI postdottorato studioso di ricerca; Robert Crawford; Nikhil Iyengar, M.D., associato UI in cardiologia; Daniel Thedens, Ph.D., UI assistente professore di radiologia; Swapnesh, Parikh, M.D., compagno UI in cardiologia; e Robert Weiss, MD, professore di medicina interna. John Faulkner presso l'Università del Michigan e Jeffrey Chamberlain presso l'Università di Washington School of Medicine sono stati anche parte della squadra.

Lo studio è stato finanziato in parte da un National Institutes of Health di sovvenzione per il senatore Paul D. Wellstone distrofia muscolare Cooperative Research Center presso l'interfaccia utente.

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