Fattore epigenetico probabilmente svolge un ruolo chiave nel fomentare tumori infantili più comuni

Maggio 26, 2016 Admin Salute 0 3
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Le variazioni di un meccanismo epigenetico che trasforma l'espressione dei geni e spegnimento possono essere tanto importante quanto le alterazioni genetiche in causa pediatrica leucemia linfoblastica acuta (ALL), secondo uno studio condotto da scienziati in Ospedale dei Bambini St. Jude e pubblicato nel 10 giugno edizione on line del Journal of Clinical Investigation.

I risultati suggeriscono il meccanismo denominato citosina metilazione gioca un ruolo precedentemente sottovalutato nello sviluppo della leucemia. Cytosine metilazione comporta l'aggiunta o la rimozione di gruppi metilici citosina, che è un blocco di costruzione del DNA.

Lo studio è lo sforzo più completo ma per identificare e comprendere i fattori genetici ed epigenetici che lavorano insieme per causare ALL, il cancro infantile più comune. ALL è un tumore delle cellule bianche del sangue conosciute come linfociti. Gli scienziati del St. Jude e Weill Cornell Medical College hanno collaborato al progetto.




I ricercatori hanno usato una varietà di tecniche per esaminare centinaia di migliaia di siti in tutto il genoma di metilazione nei linfociti normali e leucemiche, compresi i campioni provenienti da più di 160 bambini affetti da LLA. Ricercatori hanno riscontrato che noti tutti i sottogruppi, definiti da alterazioni cromosomiche, hanno profili di metilazione unici. Tali profili correlati con diversi modelli di espressione genica.

"E 'ben noto che diversi sottogruppi di leucemia hanno distinti modelli di espressione genica che sono importanti per lo sviluppo di leucemia", ha detto Charles Mullighan, MBBS (Hons), MSc, MD, membro associato del Dipartimento di St. Jude di Patologia. Mullighan e Ari Melnick, MD, Professore Gebroe Ematologia/Oncologia presso Weill Cornell Medical College, sono co-autori dello studio corrispondente.

"Abbiamo ipotizzato che i cambiamenti genetici sottostanti sono importanti determinanti di quei profili di espressione genica. Ora sappiamo che i cambiamenti nello stato di metilazione hanno un ruolo chiave nell'influenzare l'espressione genica", ha detto Mullighan.

Lo studio ha utilizzato campioni di tessuto da 137 pazienti St. Jude con leucemia a cellule B e 30 bambini affetti da leucemia a cellule T. I pazienti rappresentati tutti i principali sottogruppi TUTTI.

"I dati mostrano che la programmazione gene epigenetica aberrante può essere considerato una caratteristica della leucemia linfoblastica acuta, che si verificano in tutti i pazienti, indipendentemente dalla presenza di mutazioni genetiche," Melnick detto. "Questo offre l'opportunità per lo sviluppo di terapie mirate epigenetici per i pazienti con tutto ciò che potrebbe essere ampiamente applicabile a molti pazienti."

Per confronto, i ricercatori hanno anche verificato le cellule B e T da 27 bambini sani. Gli investigatori hanno scoperto che le cellule leucemiche hanno condiviso un nucleo di geni anormalmente metilato. I geni inclusi quelli coinvolti nella regolazione della divisione e proliferazione cellulare. "Questo rimane da provare, ma i risultati suggeriscono che alterazioni nella metilazione sono un importante primo passo per lo sviluppo di leucemia", ha detto Mullighan.

La ricerca fornisce un'ulteriore prova che gli eventi genetici ed epigenetici sono entrambi importanti per stabilire diversi sottogruppi di ALL. Per questo studio, i ricercatori hanno condotto il campionamento su tutto il genoma di metilazione, espressione genica e DNA anomalie strutturali, compreso il guadagno o la perdita di DNA. Shann-Ching Chen, Ph.D., St. Jude Patologia, sviluppato molti dei metodi utilizzati per integrare e analizzare i risultati. Chen e Maria Figueroa, ora della University of Michigan e precedentemente di Cornell, sono co-autori prima dello studio.

Lo studio ha anche scoperto che più di un terzo dei 71 geni bersaglio da alterazioni genetiche sono anche anormalmente metilato nei ALL. I cambiamenti di metilazione coinvolto noto soppressore del tumore o geni oncogeni compresi CDKN2A, CDKN2B, PTEN e KRAS. "I risultati suggeriscono questi geni sono inattivati ​​o deregolamentati più frequentemente di quanto suggerito semplicemente sull'analisi dei cambiamenti strutturali nel genoma", ha detto Mullighan.

Gli altri autori sono Anna Andersson, ex di St. Jude e ora di Lund University Hospital, in Svezia; Letha Phillips, già di San Giuda; Mondira Kundu e James Downing, entrambi di San Giuda; Yushan Li, Cornell; e Jason Sotzen, Università del Michigan.

La ricerca è stata finanziata in parte da ALSAC. Mullighan è un Pew Scholar in Scienze Biomediche e studioso di San Baldrick. Egli è stato sostenuto in parte da una Società Americana di Ematologia Scholar Award e un American Association for Cancer Research/Aflac Career Development Award. Andersson è stato sostenuto dalla Swedish Childhood Cancer Foundation. Figueroa è stato sostenuto dal Leukemia and Lymphoma Society e la Fondazione di beneficenza Doris Duke. Melnick è finanziato dal Leukemia and Lymphoma Society e il Centro per la Sackler Biomediche e Scienze Fisiche. Egli è anche un Burroughs Wellcome clinica traslazionale Scholar e studioso Leukemia and Lymphoma Society.

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