Fonte di maggior parte dei casi di cancro alla vescica invasivo identificati

Maggio 4, 2016 Admin Salute 0 5
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Il loro studio, condotto in topi, è il primo ad individuare il tipo di cellula normale che può dare origine a tumori invasivi della vescica. E 'anche il primo a dimostrare che la maggior parte dei tumori della vescica e le loro lesioni precancerose associate nascono da una sola cellula, e spiega perché molti tumori vescicali umani si ripetono dopo la terapia.

"Abbiamo imparato che, in una fase intermedia durante la progressione del cancro, una singola cellula staminale del cancro e la sua progenie può sostituire rapidamente e completamente l'intero rivestimento della vescica," ha affermato Philip Beachy, PhD, professore di biochimica e biologia dello sviluppo. "Tutte queste cellule hanno già preso diversi passi lungo il percorso per diventare un tumore aggressivo. Così, anche quando carcinomi invasivi vengono rimossi con successo con la chirurgia, questo rivestimento danneggiato rimane in posizione e ha un'alta probabilità di progressione."




Anche se le cellule staminali del cancro, e le lesioni precancerose formano nel rivestimento della vescica, universalmente esprimono un'importante proteina di segnalazione chiamata sonic hedgehog, le cellule dei successivi tumori invasivi invariabilmente non lo fanno - un interruttore critica che appare vitale per l'invasione e metastasi. Questa opzione potrebbe spiegare alcuni aspetti confusi di precedenti studi sulle origini cellulari di cancro alla vescica negli esseri umani. Esso individua anche una possibile anello debole nella progressione del cancro che potrebbero essere bersaglio di terapie.

"Questo potrebbe essere un punto di svolta in termini di approcci terapeutici e diagnostici", ha detto Michael Hsieh, MD, PhD, assistente professore di urologia e di un co-autore dello studio. "Fino ad ora, non è stato chiaro se tumori della vescica nascono come risultato di mutazioni cancerose in molte cellule del rivestimento della vescica come risultato di esposizione continua alle tossine escreto nelle urine, o se è dovuta invece un difetto in una cella o tipo di cellula. Se siamo in grado di comprendere meglio come i tumori della vescica iniziano e progresso, potremmo essere in grado di indirizzare il cellule staminali del cancro, o per trovare i marcatori molecolari per consentire la diagnosi precoce e il monitoraggio della malattia. "

Beachy è l'autore senior dello studio, che sarà pubblicato online il 20 aprile a Nature Cell Biology. Egli è il professor Ernest e Amelia Gallo presso la Scuola di Medicina e membro della Stanford Cancer Institute e l'Istituto Stanford per biologia delle cellule staminali e la medicina rigenerativa. Egli è anche un Howard Hughes Medical Institute. Kunyoo Shin, PhD, un istruttore presso l'istituto, è l'autore principale.

Il cancro della vescica è il quarto cancro più comune negli uomini e il nono più comune nelle donne. Il fumo è un fattore di rischio significativo. Ci sono due tipi principali di malattia: uno che invade il muscolo intorno vescica e metastatizza ad altri organi, ed un altro che rimane confinata alla mucosa vescicale. A differenza del più-curabile, il cancro non invasivo - che comprende circa il 70 per cento dei tumori della vescica - la forma invasiva è in gran parte incurabile. È costoso e difficile da trattare, e l'elevata probabilità di recidiva richiede un monitoraggio continuo dopo il trattamento.

Nel 2011, Shin e Beachy ei loro colleghi hanno identificato un tipo di cellule nella vescica che è in grado di sostituire completamente il rivestimento dell'organo dopo l'infezione o danni. Il fatto che si potesse dar luogo a più tipi di cellule (anche formando piccole, sfere multistrato vescica come quando coltivate in vitro), e anche auto-rinnovarsi, ha dimostrato che si trattava di una cellula staminale vescica. Essi hanno scoperto che la cellula, che è venuto dallo strato basale dell'epitelio vescicale, usato una proteina chiamata sonic hedgehog "parlare" ad altre cellule nella vescica e stimolare la proliferazione e la specializzazione in altri tipi di cellule. (Beachy ha identificato la prima proteina riccio nei moscerini della frutta, nel 1992, il percorso di segnalazione hedgehog da allora è stato dimostrato di svolgere un ruolo fondamentale nello sviluppo embrionale e in molti tipi di tumori.)

Molti modelli animali di cancro si basano su conoscenze pregresse o intuizioni su ciò che i geni o tipi di cellule sono coinvolti. I ricercatori possono modificare geneticamente un animale, o di un certo tipo di cellula, per indurre la sovraespressione di un gene noto per essere coinvolti nella tumorigenesi, per esempio, o bloccare l'espressione di un gene che inibisce lo sviluppo del cancro.

Anche se il lavoro preliminare suggerisce che le cellule basali possono svolgere un ruolo nel cancro della vescica, i ricercatori hanno scelto un approccio imparziale nello sviluppo il loro modello di topo che più da vicino imitato ciò che accade negli esseri umani: hanno messo un composto chimico chiamato N-butil-N-4-idrossibutil nitrosamine, o BBN, in acqua potabile dei topi a guardare gli animali per un periodo di mesi.

Le nitrosammine sono sostanze cancerogene presenti nel fumo di sigaretta; BBN è una forma della sostanza chimica che è specificamente attivata nella vescica. Dopo quattro mesi, molti degli animali avevano sviluppato lesioni precancerose o carcinomi in situ, nelle loro vesciche che strettamente simili a quelli osservati nei pazienti umani. Di sei mesi, tutti gli animali avevano sviluppato tumori della vescica invasivi.

Con il loro modello a posto, i ricercatori hanno quindi condotto due esperimenti principali nei topi: Nel primo esperimento, si guardarono per vedere cosa sarebbe successo in animali esposti a BBN quando i-sonic-riccio esprimono cellule sono state contrassegnate da un colore fluorescente distintivo. Nel secondo, hanno usato tecniche genetiche per uccidere selettivamente quelle stesse cellule negli animali prima dell'esposizione con BBN.

Nel primo caso, hanno visto qualcosa di sorprendente: dopo pochi mesi di esposizione BBN, quasi l'intero rivestimento della vescica è stato etichettato con il marcatore verde fluorescente che indicavano le cellule erano sorti dalle cellule staminali basali-sonic hedgehog-esprimono. Quando trapiantati in altri topi, le cellule marcate sono stati in grado di dare origine a tumori della vescica, ma le cellule non esprimono sonic hedgehog no.

Nel secondo caso, nessun tumore cresciuto negli animali in cui le cellule staminali sono stati uccisi selettivamente - sebbene l'architettura vescica divenne gravemente compromessa in assenza di cellule staminali per rigenerare cellule perse durante il corso normale della funzione della vescica.

"Così ora abbiamo due linee di prove che indicano che le cellule staminali della vescica sono l'unico responsabile per tumorigenesi," ha detto Shin. "Quando vi segnalo le cellule staminali della vescica, i tumori sono anche segnati. Quando rimuoviamo, o ablazione, le cellule staminali, nessun tumore sorgono dopo il trattamento BBN."

Avanti i ricercatori affrontato il problema se cancri della vescica nascono come risultato di mutazioni genetiche a una o più di queste cellule staminali vescica. Per farlo, hanno usato un topo geneticamente modificato con cellule che fluorescente verde, ma che possono essere attivate per fluorescenza a caso uno degli altri tre colori: rosso, blu o giallo. Noto come "topo arcobaleno," lo permetta ai ricercatori di determinare con maggiore precisione l'origine di gruppi di cellule. Se tutte le celle in un tumore sono rosso, per esempio, è molto più probabile che hanno avuto origine da una singola cellula.

"Dopo quattro mesi di trattamento BBN," ha detto Beachy, "saremmo più spesso di vedere un solo colore che domina l'intero epitelio. Questo indica chiaramente che una singola cellula ha ripreso il rivestimento di tutta la vescica, sgomitare i suoi vicini in un modo che non è stato visto in altri organi. "

Ulteriori studi hanno dimostrato che, a sorpresa, nessuna delle cellule nelle più avanzate, carcinomi invasivi negli animali BNN trattati espresso sonic hedgehog - nonostante il fatto che le cellule solo sonic hedgehog--esprimono sono in grado di dare origine alle prime fasi della cancro alla vescica. Una conseguenza ovvia della mancanza di espressione sonic hedgehog in queste cellule è che il riccio percorso inibisce qualche modo passaggi richiesti per l'invasione di tessuti o metastasi.

"Sappiamo che il percorso riccio è ampiamente utilizzato in tutto il regno animale strettamente regolamentare la differenziazione cellulare e dei tessuti", ha detto Hsieh. "Così la sua perdita potrebbe dare un senso in questo contesto, perché il cancro è essenzialmente una perdita di regolazione normale."

"Una lezione molto importante da questo studio," Beachy, ha detto, "è l'idea che, per il momento si arriva a un tumore in piena regola, le proprietà delle cellule tumorali che potrebbero essere cambiati in modo significativo dal tipo di cellula che dà salire a tumori. Questo può complicare la comprensione di come nascono tumori umani, perché anche se si identificano le cellule tumorali di moltiplicazione all'interno di un tumore maturo, conclusioni sulle origini di un cancro in base alle proprietà di queste cellule possono essere imprecisi. "

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