Formazione di metastasi rivelato in dettaglio in tempo reale

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 6
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Fino al 25% dei pazienti sviluppa metastasi tumorali nel cervello - spesso lunghi dal trattamento efficace del tumore primario. In quasi tutti i casi, la prognosi è scarsa. I meccanismi responsabili della comparsa di metastasi cerebrali sono stati a lungo misterioso. Ora un gruppo di ricerca guidato dal neurologo Dr. Frank Winkler della LMU di Monaco di Baviera ha seguito, in tempo reale, i passaggi che portano alcune cellule tumorali per stabilire metastasi, mentre altri non riescono a formare nuovi tumori.

Il team ha inoltre scoperto che, bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni, il farmaco anti-cancro Avastin può sopprimere l'emergere di metastasi. "Ci auguriamo che i nostri risultati aiuteranno ad ottimizzare le terapie esistenti e consentirà di sviluppare nuovi agenti che possono essere mirati contro specifiche fasi nel processo di metastasi", spiega Winkler.

Non è il tumore primario che uccide la maggior parte dei pazienti affetti da cancro, ma le metastasi che derivano da essa. Metastasi nel cervello sono associati ad una prognosi particolarmente triste. Questi tumori secondari appaiono frequentemente in pazienti che hanno, o hanno avuto, polmone, mammella o della pelle tumori. Sono molto difficili da trattare, come le terapie esistenti possono solo lento, non curare la malattia. Le metastasi cerebrali sono anche molto doloroso per i pazienti, il mal di testa spesso causando e nausea, ma anche gravi sintomi neurologici come la paralisi e la perdita della capacità di parlare. "Purtroppo, le metastasi cerebrali sono ora visti più spesso che in passato", afferma Dr Frank Winkler, che guida il Gruppo neurooncology Research presso il LMU Clinica Neurologica di Monaco di Baviera. "I miglioramenti nel trattamento di neoplasie hanno migliorato i tempi di sopravvivenza. Ma questo significa anche che i pazienti sono a rischio di sviluppare metastasi cerebrali."




Esattamente come metastasi nascono è stato poco chiaro. In stretta collaborazione con il professor Jochen Herms del Centro della LMU per Neuropatologia e Prion ricerca e scienziati dell'Istituto Max-Planck di Neurobiologia nella vicina Martinsried, Winkler ei suoi collaboratori Yvonne Kienast e Louisa von Baumgarten hanno, per la prima volta, saputo seguire il destino di singole cellule tumorali, in tempo reale, su periodi di tempo sufficientemente lungo per consentire lo sviluppo di grandi metastasi nel cervello. Lo studio ha utilizzato la microscopia a due fotoni, che permette di guardare più in profondità nei tessuti di quanto sia possibile con la microscopia a fluorescenza convenzionali. La tecnica può visualizzare, ad alta risoluzione, strutture che giacciono centinaia di micrometri sotto la superficie del cervello vivente. "In sostanza, siamo stati in grado di monitorare le tappe della formazione di metastasi in diretta", sottolinea Yvonne Kienast.

Marcatori fluorescenti diversi sono stati usati per etichettare i vasi sanguigni (in verde) e le cellule tumorali (in rosso), che i ricercatori hanno iniettato direttamente. Estendendo le loro osservazioni per molte settimane, i ricercatori hanno scoperto che la formazione di metastasi richiede quattro passaggi. In primo luogo, le cellule tumorali circolanti devono rimanere intrappolati in una forchetta nella rete di vasi sanguigni. "In contrasto con i rapporti precedenti, la crescita intravascolare non è sufficiente per indurre una metastasi", riferisce Winkler. "Abbiamo osservato che tali cellule devono poi fuoriuscire nel tessuto circostante passando attraverso piccoli spazi tra le cellule della parete vascolare. Nella terza fase, devono aderire alla superficie esterna del recipiente, dove micrometastasi, costituito da quattro a cinquanta cellule, in grado di sviluppare.

È il quarto passo che dà il segnale cruciale per lo sviluppo di metastasi clinicamente rilevante. Ciò si verifica quando micrometastasi vicini fondono e nuovi vasi sanguigni crescono nella massa risultante. Quest'ultimo processo - angiogenesi - assicura che il tumore ha un rifornimento costante di sostanze nutritive, permettendogli di crescere senza controllo. Gli esperimenti di imaging anche rivelato gli ostacoli che le cellule tumorali devono superare per formare metastasi. Come sottolinea Winkler, "Ognuno dei passi può andare storto. Le cellule non possono uscire dalla circolazione, potrebbe non riuscire ad aderire alla parete del serbatoio esterno o essere in grado di indurre l'angiogenesi." In assenza di angiogenesi, anche le cellule che erano attaccate alla parete del serbatoio esterno e proliferato fortemente dapprima casualmente morti.

Come Winkler ed i suoi colleghi hanno confermato, molte cellule tumorali possono rimanere in uno stato di riposo per lunghi periodi, e poi improvvisamente cominciare a crescere di nuovo. "Questo è il motivo per cui le metastasi compaiono spesso anni dopo il successo della terapia del tumore originale," dice. Si scopre che il contatto diretto con un vaso sanguigno è anche essenziale per la sopravvivenza delle cellule tumorali a riposo. Questi nuovi risultati dovrebbero presto contribuire a migliorare la cura del paziente. La squadra di Winkler ha già dimostrato che il farmaco anti-cancro Avastin blocca il passo angiogenesi, in modo che l'ulteriore crescita di micrometastasi è inibita in modo permanente. "Ora vogliamo provare altri tipi di farmaci antitumorali per i loro effetti sulle singole fasi della formazione di metastasi", spiega Winkler. "Grazie a queste informazioni, potrebbe essere possibile scoprire nuove sostanze che ci permettono di trattare le metastasi esistenti in modo efficace, o addirittura impedire loro di sviluppare a tutti."

Questa ricerca è stata pubblicata on-line il 20 dicembre 2009 a Nature Medicine.

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