'Forze splicing cellule tumorali-ing SKIP' a subire la morte cellulare programmata

Aprile 11, 2016 Admin Salute 0 4
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Quando le cellule si trovano in un punto stretto, il ciclo cellulare regolatore di p21 blocca il ciclo cellulare, l'acquisto di cellule il tempo di riparare il danno, o se tutto il resto fallisce, per avviare la morte cellulare programmata. A differenza di altri geni indotti dallo stress, che dispensano con il regolare entourage trascrizionale, p21Cip1 richiede ancora SKIP, un fattore di trascrizione che di allungamento aiuta anche con la redazione di trascrizioni, da esprimere, ha trovato i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies.

In assenza di SKIP, l'espressione di p21Cip1 è rapidamente down-regolato, predisponendo le cellule a subire la morte cellulare programmata, soprattutto quando di fronte a danni al DNA che inducono gli agenti chemioterapici. I loro risultati, riportati nel 1 aprile 2011 numero di Genes & Development, non solo definiscono un nuovo passo che controlla la morte cellulare programmata nelle cellule tumorali, ma anche suggerire nuovi approcci per migliorare l'efficacia dei farmaci chemioterapici.

"È interessante notare, livelli di esclusione declinano in cellule trattate con flavopiridol, che è attualmente in studi clinici come agente antitumorale per la leucemia, e come terapia di combinazione per i tumori solidi," dice Katherine A. Jones, Ph.D., professore del Biologia Regulatory Laboratory, che ha condotto lo studio. "I nostri risultati potrebbero aiutare a spiegare perché flavopiridol funziona così bene in combinazione con altri farmaci citotossici. Perdita di SKIP sensibilizza le cellule tumorali agli effetti apoptotici del DNA danni che inducono farmaci antitumorali."




Il DNA nelle nostre cellule è sotto attacco costante da sostanze chimiche reattive generati come sottoprodotti del metabolismo cellulare. Inoltre, è aggredita da raggi X, i raggi ultravioletti del sole, e cancerogeni ambientali come il fumo di tabacco. Se una cellula subisce lesioni non riparabili attiva un meccanismo incorporato in "auto-distruzione", conosciuta come la morte cellulare programmata o apoptosi. Elimina le cellule anomale dal corpo prima che possano causare malattie, compreso il cancro.

Come primo-responder, il fattore di trascrizione p53 è chiamata ad azione quando le cellule sperimentano condizioni di stress. A seconda della situazione, p53, quindi, attiva geni che fermano la divisione cellulare per dare il tempo per le riparazioni, come p21Cip1, o quando tutti i tentativi di salvataggio si rivelano inutili, ordina alla cellula di suicidarsi attivando geni pro-apoptotici, come PUMA.

"E 'il tempo e la durata di espressione del gruppo di p53 geni bersaglio che sono acceso, che influenza fortemente le decisioni destino cellulare", dice Jones, che ama confrontare PUMA, che prende il suo tempo per portare in linea, e p21Cip1, che scatta subito in azione in risposta al danno, alla favola di Esopo della tartaruga e la lepre. "Geni arresto del ciclo cellulare sono pronti per un intervento immediato, mentre i geni pro-apoptotici andare lento ma costante."

Anche prima che si verifichi il danno cellulare, questi geni si differenziano per il numero e la composizione dei loro complessi di trascrizione pre-caricati. Questi gruppi multi-proteina, chiamata RNA polimerasi II (Pol II), scorrono lungo doppia elica del DNA, la lettura del codice genetico e trascrizione in RNA, che viene utilizzato come modello per costruire proteine, o come interruttore per regolare altri geni . Ma Pol II è incline a stallo nel mezzo di geni trascrizione e deve essere spronato avanti da fattori di allungamento, come SKIP. "Sotto stress cambia condizioni tutto", spiega Jones. "Fattori di allungamento sembrano essere più necessario per la trascrizione."

Ma SALTA espressione genica influenze in più di un modo. Esso svolge anche un ruolo importante durante il processo di splicing, che rimuove intervenendo sequenze o introni, e unisce i pezzi rimanenti o esoni per formare un RNA messaggero maturo che può ora essere utilizzato per la produzione di proteine.

E 'la funzione che splicing p21Cip1 non può fare a meno, ha rivelato gli esperimenti dei ricercatori postdottorato Yupeng Chen, Ph.D., e Lirong Zhang, Ph.D. "SKIP è fondamentale per splicing ed espressione di p21Cip1, ma non per PUMA o uno qualsiasi degli altri geni p53 indotta abbiamo guardato in cancro del colon e cellule di osteosarcoma", dice Chen. Ha scoperto che SKIP recluta un fattore critico di giunzione al gene p21, mentre lo stesso fattore trova la sua strada per il gene PUMA senza l'aiuto di SKIP. Di conseguenza, l'esaurimento delle SKIP apoptosi indotta, che è stata più pronunciata in cellule soggetti a danno del DNA.

"Molti farmaci chemioterapici funzionano inducendo apoptosi", dice Zhang. "Combinandole con piccole molecole che inibiscono splicing dell'mRNA p21 può aumentare la loro efficienza di costringere le cellule tumorali a subire la morte cellulare programmata."

Il lavoro è stato finanziato in parte dal National Institutes of Health.

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