Gene ALS-linked causa la malattia, cambiando la forma del materiale genetico

Marzo 31, 2016 Admin Salute 0 0
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I ricercatori del Johns Hopkins dicono che hanno trovato un modo che una mutazione genetica recentemente scoperta potrebbe causare due malattie del sistema nervoso brutte. Mentre il gene interessato può accumularsi RNA tossico e non fare abbastanza proteine, i ricercatori segnalano, la radice del problema sembra essere ringhia di materiale genetico difettoso creato nel sito di mutazione.

Il team di ricerca, guidato da Jiou Wang, Ph.D., un assistente professore di biochimica e biologia molecolare e neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell'Università John Hopkins, segnala il suo trovando 5 marzo sulla rivista sito di Nature.

Due anni fa, i ricercatori legati al gene C9orf72, chiamato per la sua posizione al nono cromosoma umano, alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), comunemente conosciuta come morbo di Lou Gehrig, e demenza frontotemporale (FTD).




In SLA, i neuroni motori - le cellule nervose che trasmettono i messaggi dal cervello ai muscoli - degenerata e alla fine muoiono, che paralizza gradualmente il paziente. In FTD, neuroni nel lobi frontale e temporale del cervello muoiono. Alcuni scienziati pensano che gli stessi processi genetici e biologici causano entrambi i disturbi, ma con sintomi molto diversi, a seconda di dove nel cervello si verificano.

La mutazione in C9orf72 è chiamato repeat espansione hexanucleotide, un sei-lettera "parola" di DNA ripetute più e più volte, in una parte del gene che non contiene istruzioni per fare alcuna proteina. Anche se è normale avere fino a 20 tali ripetizioni, alcune persone con SLA o FTD hanno decine o addirittura centinaia di loro. Gli studi dimostrano la mutazione è probabilmente responsabile per 4 a 8 percento dei casi di SLA sporadica - il tipo che non è necessariamente ereditaria - e, in alcuni gruppi, fino al 40 per cento del tipo che è.

Per sapere come la sequenza ripetuta causa la malattia, gli scienziati del Johns Hopkins hanno esaminato la struttura del DNA che costituisce il gene e l'RNA che porta le sue istruzioni. Anche se il DNA e RNA sono generalmente visti come lunghi filamenti, possono grappolo e ricciolo di rendere le strutture 3-D.

Lavorare con il DNA e RNA hanno fatto che portava il sei-lettera "parola" ripetizione, i ricercatori hanno capito che entrambi stavano formando strutture dette G-quadruplex. In queste formazioni, guanine - chiamato "G" in breve, una delle lettere della ripetendo DNA "parola" - collegano, rendendo stack che si attaccano insieme come piccoli scaffali. L'RNA forma anche altre forme in sezione ripetuta - forcine e rigonfiamenti. I ricercatori ipotizzano che i G-quadruplex e altre strutture potrebbero essere sempre in modo di normali funzioni degli acidi nucleici.

I ricercatori hanno anche scoperto che quando la cella è fare un nuovo filamento di RNA basato sul gene C9orf72, spesso non riesce a metà strada, riempiendo il nucleo cellulare con pezzi di RNA che non funzionano.

Wang ei suoi colleghi dicono le rotte, molecole di RNA ragruppato sembrano essere i cattivi delle malattie causate dal DNA ripetuto. Hanno contato le proteine ​​che si legano all'RNA "cattivo" e si avvicinò con un elenco di 288 diverse proteine ​​che sono bloccati a RNA e non stanno facendo il loro lavoro normali.

Una delle proteine ​​che si lega alla cattiva RNA è nucleolina, una proteina coinvolta nel fare ribosomi, che costruiscono le proteine. I ricercatori hanno scoperto che nelle cellule cerebrali da persone sane, nucleolina era nella parte del nucleo della cellula dove dovrebbe essere, dove sono fatte ribosomi. Ma in cellule da persone affette da SLA, la nucleolina era sparso in tutto il nucleo. Ciò suggerisce che le ripetizioni possono essere sabotando le funzioni importanti suonati da RNA-binding proteins, come nucleolina, dice Wang.

E 'ancora possibile che il prodotto di C9orf72 - i codici che proteiche per - si rivelerà importante. "Potrebbe essere simultanea - male RNA accumulare, più si sta perdendo un po 'della proteina stessa", dice Wang. Ma, dice, questo studio messo in luce come il gene influisce sia RNA e proteine ​​e provoca malattie.

"I risultati descritti nel documento del Dr. Wang aprono un nuovo meccanismo patogeno per la SLA e FTD, fornendo comprensione della biologia associata con la mutazione C9orf72 e identificazione di un potenziale percorso in avanti per lo sviluppo della terapia", dice Margaret Sutherland, Ph.D., direttore del programma presso l'Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Stroke, uno dei finanziatori dello studio.

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