Gene del canale di potassio modifica di rischio per l'epilessia

Maggio 19, 2016 Admin Salute 0 37
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Ricercatori Vanderbilt University hanno identificato un nuovo gene che può influenzare il rischio di una persona per lo sviluppo di epilessia. I risultati, riportati nei 29 marzo Atti della National Academy of Sciences, potrebbe migliorare gli strumenti di diagnostica molecolare e punto di nuovi bersagli terapeutici per l'epilessia.

Il gene, KCNV2, codifica per un unico tipo di canale del potassio, una proteina che partecipa alla attività elettrica delle cellule nervose. Disturbed attività elettrica nel cervello - e convulsioni conseguenti - sono le caratteristiche distintive di epilessia, un gruppo di malattie che colpisce circa l'1 per cento della popolazione mondiale.

Sono stati individuati una serie di mutazioni genetiche che causano epilessie ereditate. Ma la gravità clinica di epilessie ereditate varia molto - da convulsioni infantili lievi che risolvono con l'età a gravi convulsioni permanente - anche in individui che hanno la stessa mutazione singolo-gene, ha detto Jennifer Kearney, Ph.D., assistente professore di Medicina nella Divisione di Medicina Genetica.




La gamma di gravità clinica "ci dice che ci sono altri fattori che contribuiscono," ha detto. "Pensiamo che la suscettibilità e resistenza geni che sono ereditati, oltre alla mutazione primaria sono probabilmente un fattore importante."

Identificare geni di suscettibilità e resistenza possono suggerire nuovi bersagli per farmaci che perfezionare l'eccitabilità neuronale, invece di smorzare del tutto come molti attuali farmaci antiepilettici fanno, Kearney ha detto.

I ricercatori hanno iniziato a cercare questi tipi di geni "modificatori" dopo aver fatto un'osservazione curiosa in un modello murino di epilessia - che gravità epilessia dipendeva sfondo ceppo genetico dei topi.

Stavano studiando topi con una mutazione del gene che causa l'epilessia, in un canale del sodio, una proteina che è importante per l'eccitabilità neuronale. I topi aveva spontanee, convulsioni progressive e una durata ridotta. Ma quando i ricercatori hanno "spostato" la mutazione del gene in topi con un background genetico diverso (utilizzando strategie di allevamento), la epilessia diventa meno grave: i topi sviluppato sequestri più tardi e aveva migliorato la sopravvivenza.

Usando strategie genetiche, i ricercatori azzerati in due regioni cromosomiche che hanno influenzato la differenza di gravità epilessia nei due ceppi di topi. In una di queste regioni, il gene del mouse KCNV2 (l'equivalente del mouse del gene KCNV2 umana) sembrava essere il più forte gene candidato, in base al suo potenziale di alterare l'attività elettrica dei neuroni.

La presente relazione dimostra che una maggiore espressione del gene del mouse KCNV2 - non cambiamenti nella sua sequenza di codifica - è associata a più grave epilessia nel ceppo suscettibile mouse. Aumento espressione KCNV2 nel ceppo resistente del mouse causato questi topi di sviluppare sintomi più gravi, sostenendo il contributo del gene come un modificatore epilessia.

I ricercatori hanno poi proiettati 209 pazienti con epilessia in età pediatrica per le variazioni in KCNV2 e trovato due diverse varianti in due pazienti non imparentati.

I colleghi nel laboratorio di Alfred George Jr., MD, direttore della Divisione di Medicina Genetica, hanno condotto studi di elettrofisiologia in cellule per esaminare in che modo le due variazioni risentono della funzione del canale del potassio. Essi hanno scoperto che entrambe le varianti soppresso un tipo di corrente del potassio che smorza normalmente eccitabilità nei neuroni.

"Le mutazioni fare un neurone più eccitabile, così si potrebbe avere periodi di eccitazione ed anche l'eccitazione ripetitiva (che porta a convulsioni) più lunghi," Kearney ha detto.

Il team ha in programma di screening ulteriori pazienti con epilessia di valutare l'incidenza delle variazioni KCNV2. Sono inoltre collaborando con Dave Weaver, Ph.D., direttore del Vanderbilt-High Throughput Screening strumento, per trovare composti che colpiscono il canale del potassio e possono essere terapie utili per l'epilessia.

Kearney ha detto che la comprensione di come i geni, come KCNV2 modificano la gravità clinica di epilessia è importante per la diagnostica molecolare e la consulenza genetica. I pazienti possono imparare che attualmente hanno una mutazione del gene-epilessia causa, ma perché la gravità clinica varia, la loro prognosi non può essere chiaro.

"Abbiamo bisogno di capire come tutte queste diverse interazioni geni impattano il disturbo clinico finale di migliorare la valutazione del rischio e la gestione della malattia in epilessia," Kearney ha detto.

Il National Institutes of Health ha sostenuto la ricerca.

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