Gene mutante cause grave malattia renale in neonati

Maggio 30, 2016 Admin Salute 0 6
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Identificare il gene mutante è importante per gli scienziati perché PLCE1 influisce sullo sviluppo di podocytes - cellule specializzate che svolgono un ruolo fondamentale nella capacità del rene di eliminare i prodotti di scarto dal sangue, pur mantenendo importanti proteine ​​del sangue.

Per i genitori di bambini con mutazioni ereditarie PLCE1, lo studio è particolarmente significativo perché fornisce la prima evidenza che alcuni tipi di malattia renale chiamata sindrome nefrosica, se diagnosticata nella prima infanzia, possono essere trattate con successo nei bambini.




"Questo è il primo rapporto dei bambini con due mutazioni in un gene recessivo per la sindrome nefrosica steroido-resistente che tuttavia ha risposto al trattamento con steroidi", afferma Friedhelm Hildebrandt, MD, Frederick GL Huetwell Professor della messaggistica unificata per la cura e la prevenzione di nascita Difetti. "La forma ad esordio precoce della malattia è grave e bambini spesso andare in malattia renale allo stadio terminale entro il primo anno di vita. Quindi, fino ad ora, la maggior parte dei medici ritiene che non aveva senso nel cercare di trattamento."

Lo studio sarà pubblicato 5 novembre su Nature Genetics come pubblicazione anticipata online, e verrà stampato nel numero di dicembre 2006 della rivista.

Ci sono molti tipi e molte cause della sindrome nefrosica, ma fondamentalmente è una malattia del glomerulo, principale unità di filtrazione del sangue del rene. Ci sono circa un milione di queste unità di filtrazione in ciascun rene umano. Come il sangue scorre attraverso una rete di piccoli capillari nel glomerulo, eccesso di acqua, sali e molecole tossiche vengono rimossi e scovato nelle urine, mentre importanti proteine ​​del sangue, come l'albumina sono conservati nel sangue. Se le unità di filtraggio del rene non funzionano correttamente, la sindrome nefrosica sviluppa. Proteine ​​fuoriuscita fuori dal glomerulo sono escreti nelle urine, e tessuti del corpo conservano troppa acqua, che causa gonfiore intorno agli occhi e in tutto il corpo.

Alcuni tipi di sindrome nefrosica possono essere trattate con steroidi o altri farmaci, ma le forme steroidi-resistenti della malattia di regola non rispondono al trattamento. Sindrome nefrosica non trattata è spesso causa di gravi cicatrici e una condizione chiamata glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), che progredisce circa il 50 per cento del tempo allo stadio terminale della malattia renale e insufficienza renale.

PLCE1 è il settimo gene gli scienziati hanno scoperto di essere coinvolti in diversi tipi di sindrome nefrosica steroido-resistente, e il secondo gene che si esprime in podocytes - cellule specializzate con tentacoli di polpo-like che circondano il glomerulo.

Podociti sono attualmente in fase di studio intensivo, perché gli scienziati credono che svolgono un ruolo fondamentale nel processo di filtrazione del sangue. Identificare i geni e le proteine ​​che sono attivi in ​​podocytes aiuterà gli scienziati a capire come funzionano.

"Abbiamo scoperto che PLCE1 si esprime nello sviluppo e podociti maturi", dice Hildebrandt. "La maggior parte delle mutazioni PLCE1 abbiamo identificato apparentemente impedito podocytes di svilupparsi normalmente nell'embrione, quindi i difetti erano presenti alla nascita. Una mutazione più mite sembrava di interferire con i meccanismi di riparazione del glomerulo, quindi difetti non hanno mostrato fino a tardi nella vita. "

UM scienziati usato DNA microarray per analizzare campioni di sangue di 26 famiglie di tutto il mondo che hanno avuto bambini con diagnosi di sindrome nefrosica steroido-resistente. Dopo aver eliminato mutazioni note, il gruppo di studio è stato lasciato con DNA da 12 bambini con la malattia. Tutti 12 aveva ereditato mutazioni recessive in PLCE1 da entrambi i genitori. Nessuno dei sette diverse mutazioni PLCE1 erano presenti 138 soggetti di controllo nello studio.

Tutti i 12 bambini hanno sviluppato i sintomi della sindrome nefrosica prima di quattro anni. Cinque bambini progredito allo stadio terminale della malattia renale, prima dell'età 5. Ma sorprendentemente, due bambini che hanno ricevuto il trattamento precoce con steroidi o ciclosporina A erano ancora vivi e in buona salute, senza sintomi della malattia.

Hildebrandt e il suo team di ricerca non potevano credere i bambini con la forma più grave di sindrome nefrosica era stato guarito dalla malattia. Così rintracciato i loro medici - uno in Israele e uno in Turchia - per confermare che le informazioni erano corrette.

"Questi bambini sono stati molto fortunati", dice Hildebrandt. "I loro medici ci hanno detto che hanno deciso non c'era nulla da perdere, cercando un corso di trattamento. Sulla base di queste informazioni, ora pensiamo che ci possa essere una finestra di tempo critico durante il quale il trattamento può superare i difetti di sviluppo causati dalla perdita di PLCE1 di funzione. "

La scoperta ha importanti implicazioni per nefrologi pediatrici e pediatri che trattano i bambini con sindrome nefrosica, secondo Hildebrandt.

"Nella sindrome nefrosica molto precoce, è importante per scoprire se il bambino ha mutazioni in PLCE1", dice Hildebrandt. "Alcuni bambini con mutazioni PLCE1 possono essere trattati con successo con gli steroidi. Non è un proiettile d'oro, ma c'è una piccola possibilità, se il trattamento è dato precoce.

"Purtroppo, le mutazioni in altri geni podociti, come NPHS2 - noto anche come podocina - sono più comuni", aggiunge. "Sulla base di tutte le nostre conoscenze finora, non esiste una terapia efficace quando sindrome nefrosica sviluppa come risultato di mutazioni podocina."

Nella ricerca futura, Hildebrandt e colleghi continueranno a cercare le cause della sindrome nefrosica. Utilizzando zebrafish che mancano copie di lavoro di plce1, sperano di individuare farmaci che potrebbero invertire il danno podocytes e glomerulo causato dalla malattia.

"Perché PLCE1 è un enzima, abbiamo molte più possibilità di trovare modi per modificare la sua attività", spiega Hildebrandt. "Utilizzando il modello zebrafish, possiamo fare high-throughput screening delle molte possibili farmaci candidati per questa forma di sindrome nefrosica."

Nota per i genitori e medici: informazioni sui test genetici per i bambini con sindrome nefrosica insorgenza precoce è disponibile presso http://www.renalgenes.org.

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