Gene progetto di sequenziamento scopre mutazioni legate a tumori cerebrali mortali nei bambini piccoli

Ottobre 5, 2015 Admin Salute 0 19
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Le scoperte derivano dallo sforzo più completo ma di identificare i passi falsi genetiche guida questi tumori mortali. I risultati forniscono un disperato bisogno responsabili dello sviluppo di droga, in particolare per gli agenti che hanno come target le mutazioni sottostanti. Questo e altri studi mostrano queste mutazioni spesso differiscono in base all'età del paziente. HGGs rappresentano il 15 al 20 per cento dei tumori cerebrali e spinali nei bambini. Nonostante la terapia aggressiva con la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, la sopravvivenza a lungo termine per i pazienti HGG rimane meno del 20 per cento.

Lo studio è uno dei quattro essere pubblicato contemporaneamente nello stesso numero di Nature Genetics che legano le mutazioni ricorrenti in ACVR1 al cancro per la prima volta. Ricercatori Pediatric Cancer Genome progetto ha scoperto che ACVR1 è stato mutato in 32 per cento dei 57 pazienti con diagnosi di un sottotipo di HGG chiamato diffusa glioma pontino intrinseca (DIPG). Mentre DIPGs si trovano di solito nei bambini di età da 5 a 10, le mutazioni ACVR1 sono verificati più frequentemente nei pazienti più giovani rispetto alla media. DIPG avviene nel tronco cerebrale, che controlla le funzioni vitali e non può essere rimosso chirurgicamente.




I ricercatori hanno anche identificato l'alterazione in geni NTRK che hanno guidato lo sviluppo del tumore nei pazienti giovani HGG cui tumori sviluppati al di fuori del tronco encefalico. Questo studio ha incluso 10 pazienti che erano 3 anni o più giovani quando sono stati diagnosticati con tali HGGs non tronco encefalico. Di questi, il 40 per cento ha avuto tumori con alterazioni in uno dei tre geni NTRK e poche altre modifiche. Le alterazioni verificato quando un segmento dei geni coinvolti nella regolazione NTRK divisione cellulare fusa con un'altra parte del gene.

"Questi risultati indicano i geni di fusione NTRK potrebbero essere molto potenti motori dello sviluppo del cancro che hanno la capacità di generare tumori con poche altre mutazioni," ha detto il co-autore corrispondente Suzanne Baker, Ph.D., membro del Dipartimento di St. Jude di Developmental Neurobiologia. L'altro autore corrispondente è Jinghui Zhang, Ph.D., membro del St Jude Dipartimento di Biologia Computazionale. "Vogliamo vedere se questi tumori potrebbero essere selettivamente sensibili alle terapie che hanno come target i percorsi che sono interrotti a causa di questi geni di fusione", ha detto Baker.

Aggiunto co-autore Richard K. Wilson, Ph.D., direttore del Genome Institute di Washington University School of Medicine in St. Louis: "Abbiamo fatto alcune scoperte molto interessanti che probabilmente si tradurrà nella diagnosi e nel trattamento di una più efficace questi tumori particolarmente brutto. "

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato 127 HGGs da 118 pazienti pediatrici, compreso tutto il sequenziamento del genoma del tumore completa e DNA normale da 42 pazienti. Sequenziamento più mirata dei tumori supplementari è stata condotta per monitorare come le istruzioni codificate nel DNA sono stati tradotti in proteine ​​che fanno il lavoro delle cellule.

La presenza ricorrente di mutazioni ACVR1 in un sottogruppo di pazienti DIPG è stata una delle più grandi sorprese, Baker ha detto. ACVR1 trasporta istruzioni per fare una proteina recettore sulla membrana cellulare. Le funzioni recettoriali come un interruttore on-off per un percorso biochimico denominato proteina morfogenetica ossea, o BMP. Il percorso aiuta a regolare la crescita e lo sviluppo delle ossa e altri tessuti. Lavorare in cellule di pesce zebra e cervello di topo, i ricercatori hanno trovato prove del fatto che le mutazioni di ACVR1 DIPG hanno portato via BMP essere impropriamente e permanentemente accesi.

In individui con una malattia ereditaria chiamata Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), le stesse mutazioni ACVR1 non portano al cancro, ma di un meccanismo diverso conseguente crescita anormale delle ossa in altri tessuti. I pazienti con FOP portano la mutazione ACVR1 in ogni cellula, mentre il gene è mutato solo nelle cellule tumorali dei pazienti DIPG. "Le stesse mutazioni stanno facendo qualcosa di molto diverso in queste due malattie terribili e rare. Stiamo lavorando per capire non solo come le mutazioni contribuiscono al cancro, ma anche se il blocco del pathway BMP offre un nuovo modo di trattare il tumore", ha detto Baker .

Le mutazioni ACVR1 spesso si sono verificati con mutazioni in un gene che porta le istruzioni per fare la proteina istone H3.1. Quella proteina influenza l'attività dei geni attraverso il suo ruolo nel confezionamento di DNA nel nucleo. Le mutazioni nella famiglia H3 istone di proteine ​​sono stati segnalati in un precedente studio Pediatric Cancer Genome Project. Baker ha detto che le nuove scoperte suggeriscono le due mutazioni lavorano insieme per dare cellule tumorali un vantaggio selettivo nel tronco encefalico sviluppo.

Mentre le mutazioni ACVR1 si sono verificati solo in tumori del tronco encefalico, i geni di fusione NTRK sono stati trovati in HGGs che si sono sviluppate in tutto il cervello. Combinando pezzi di diversi geni, i geni di fusione può portare alla produzione di proteine ​​anomale che interrompono la funzione delle cellule. Fusion geni sono stati identificati in quasi la metà di tutti i HGGs pediatrici in questo studio, ma le fusioni NTRK erano i più comuni. Le fusioni NTRK coinvolto un segmento gene che codifica per una tirosina chinasi dominio. Questa funzione di dominio come un interruttore on-off per diversi importanti meccanismi di regolazione in cellule che spesso malfunzionamento nelle cellule tumorali.

Geni di fusione NTRK sono stati identificati in altri tumori cerebrali pediatrici e adulti. Questo studio segna la prima relazione dei geni in HGGs pediatrici. I geni sono stati identificati NTRKfusion in parte mediante sequenziamento mirato di RNA. Molecole di RNA aiutare a tradurre le istruzioni trasportati nel DNA in proteine ​​che fanno il lavoro delle cellule. Questo studio è stato il primo ad includere RNA sequenziamento in un'analisi di HGGs.

Lo studio è stato parte del Pediatric Cancer Genome Project, che ha sequenziato i genomi completi normali e tumorali di 700 pazienti affetti da cancro giovani. Il progetto è stato lanciato nel 2010 per sfruttare i progressi nella tecnologia di sequenziamento del genoma per migliorare la comprensione e il trattamento di alcuni dei tumori infantili più aggressivi e meno compresi.

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