Gene Rare Disease Che Illumina principali disturbi

Giugno 8, 2016 Admin Salute 0 24
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Scoperta del gene PLA2G6, il cui mutato forme scatenare diverse malattie genetiche classificati come distrofie neuroassonale, potrebbe far luce sulla degenerazione delle cellule nervose che porta a tali malattie neurologiche come il Parkinson e le malattie di Alzheimer, entrambi noti per essere associati con accumulo cerebrale di ferro.

"Se siete una famiglia con un bambino con una di queste malattie, l'impatto è chiaro, preciso e personale", ha detto Susan J. Hayflick, MD, professore di molecolare e Genetica Medica, pediatria e neurologia presso la Scuola di Medicina OHSU . Ma perché può aumentare la comprensione delle altre, più noti disturbi neurologici, "Per la popolazione in generale, (la scoperta) ha un impatto maggiore, e questo è un vantaggio significativo."




In uno studio pubblicato online il 18 giugno nella rivista Nature Genetics, Hayflick e un team internazionale di genetisti descrivere scoperta di PLA2G6 usando il DNA da famiglie con infantile neuroaxonal distrofia, o INAD, e un disturbo correlato noto come neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro, o NBIA.

In INAD, nota anche come malattia Seitelberger, i sintomi iniziano 2 anni e peggiorano nel tempo, e comprendono la perdita di controllo del capo e la capacità di sedersi, strisciare o camminare, così come il deterioramento visione e del linguaggio, secondo l'Istituto Nazionale di Neurologiche Disturbi e Stroke, un ramo del National Institutes of Health. I bambini con la malattia muoiono tra i 5 e 10.

NBIA, talvolta chiamata sindrome di Hallervorden-Spatz, si manifesta tra l'adolescenza e l'età adulta. I sintomi comprendono contrazioni muscolari involontarie, rigidità e spasmi agli arti, viso e il tronco, così come la confusione, disorientamento, convulsioni, stato di torpore e la demenza. Deterioramento rapido, punteggiato da periodi di stabilità, dura uno o due mesi, con il tasso di progressione correlazione con l'età del paziente - il più tardi l'inizio, il meglio delle tariffe paziente. Non esiste una cura, né trattamento standard sia per la malattia, che sono ereditate in modo recessivo, il che significa che entrambi i genitori devono contribuire un gene difettoso per fare entrambe le copie nel bambino difettoso. L'incidenza è 1 in 500.000 a 1 milione.

La scoperta di PLA2G6: un test clinico può essere sviluppato per aiutare le famiglie a determinare le loro possibilità di passare i disturbi ai loro figli.

"Questo è un risultato diretto di questo lavoro", ha detto Hayflick. "Ci sono famiglie che letteralmente sono in attesa di avere questa prova. Hanno aspettato per anni. Per avere la possibilità di portare un bambino in questo mondo si sa, non dovrà soffrire come questo è straordinario per un genitore che è stato attraverso questo. Alcuni di loro hanno avuto più figli con la malattia. "

I disturbi sono causati da un accumulo di ferro nei gangli basali, un gruppo di strutture di tessuto grigio-materia in profondità nel cervello che controllano la funzione motoria. L'accumulo di ferro provoca assoni ramificate che trasmettono impulsi elettrici dal corpo cellula nervosa suo terminale a gonfiarsi, interrompendo il segnale inviato ad altre cellule nervose vicine.

PLA2G6 è pensato per codificare un enzima che rompe i lipidi coinvolti nella ricostruzione della membrana di una cellula seguente danni da luce e altre tossine. Quando il gene è mutato, il metabolismo lipidico è alterato e ferro si accumula, innescando la malattia.

"Ho studiato tutta la nostra popolazione di pazienti INAD per mutazioni in questo gene e ha trovato più di 44 differenti variazioni nel gene che porterebbero alla malattia", ha detto il co-autore Shawn Westaway, Ph.D., professore assistente di ricerca di genetica molecolare e medica a OHSU. Lavorare con gli scienziati dell'Università di Birmingham School of Medicine, Regno Unito, Hayflick e Westaway raccolti DNA da 30 a 40 famiglie colpite da malattie e restrinsero la ricerca del gene sospetto di un blocco di 100 geni del DNA sul cromosoma 22, il secondo più piccolo cromosoma nell'uomo che contiene da 500 a 800 geni. Il team ha poi cercato i geni della regione la cui funzione era suggestivo dei sintomi e le parti del corpo colpite dalle malattie, e la ricerca è stato ulteriormente ridotto a 75 geni.

"Basta avviare il sequenziamento dei geni e confrontare le persone sane di persone con la malattia", ha detto Hayflick. "Nelle persone con la malattia, si vede i cambiamenti che sono chiaramente malattia che causa."

Dopo aver setacciato i 75 geni, "abbiamo finalmente trovato mutazioni in PLA2G6 in un grande gruppo di affini con più generazioni di individui affetti, e in altre tre famiglie più piccole", ha detto Westaway.

I cromosomi contengono le mutazioni vengono poi confrontati con quasi 200 cromosomi di controllo non affetti dalla malattia. "La gravità della mutazione è di solito un buon indizio che il gene è stato trovato", ha detto. "Questo prova è confermata continuando di trovare mutazioni diverse, ma gravi, nello stesso gene nei nuovi pazienti con diagnosi di INAD, che abbiamo fatto."

PLA2G6 è tra 18 geni lipidi metabolizzare in una famiglia proteina nota come fosfolipasi A2 (PLA2), e INAD è la prima malattia ereditaria associata con mutazioni in uno di questi geni. La sua scoperta "inequivocabilmente" collega difetti PLA2 alla neurodegenerazione, dicono i ricercatori, che è significativo perché lipidi simili cambiamenti del metabolismo sono visti in neurodegenerazione associata con ischemia da ictus, un trauma del midollo spinale, trauma cranico e il morbo di Alzheimer, rendendo questa via metabolica un target potenziale di droga .

Inoltre, il ferro è noto per accumulare con l'età in regioni cerebrali colpite da malattie di Alzheimer e di Parkinson. "Questo è un effetto fine comune di molte malattie neurodegenerative", ha detto Hayflick.

Lo studio è stato finanziato dal Wellcome Trust; WellChild; due componenti del National Institutes of Health - il National Eye Institute e il National Institute of Child Health and Human Development; L'Associazione Internationale De Dystrophie Neuro Axonale Infantile; il R.J. Fondazione Murdock; la NBIA Disorders Association; l'Organizzazione Nazionale per le malattie rare; la Zorzi Foundation Paolo; e il Ministero Nazionale della Salute Italiano.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha