Genetica 'Gang Of 4' Unità diffusione del cancro al seno

Marzo 30, 2016 Admin Salute 0 5
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Sebbene lo spegnimento di questi geni singolarmente può rallentare la crescita del cancro e metastasi, i ricercatori hanno scoperto che disattivando tutti e quattro insieme ha avuto un effetto molto più drammatico sul arrestare la crescita del cancro e metastasi. Metastasi si verifica quando le cellule di un tumore primario si staccano e invadere un altro organo. E 'la trasformazione più letale che un cancro può subire, e quindi i ricercatori sono alla ricerca di specifici geni che spingono le metastasi.

Negli esperimenti di recente pubblicati, i ricercatori hanno anche scoperto che potrebbero ridurre la crescita e la diffusione dei tumori al seno umani in topi contemporaneamente mira due delle proteine ​​prodotte da questi geni, utilizzando farmaci già sul mercato. I ricercatori stanno studiando la sperimentazione clinica della terapia di combinazione con i farmaci - cetuximab (Erbitux nome commerciale) e celecoxib (Celebrex) - per il trattamento di metastasi del cancro al seno.




Il team di ricerca, guidato da Howard Hughes Medical Institute investigatore Joan Massaguй al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, ha pubblicato le sue conclusioni in articoli del 12 aprile 2007, numero della rivista Nature e in linea prima edizione degli Atti del Accademia Nazionale delle Scienze il 9 aprile 2007.

In un precedente studio, Massaguй ei suoi colleghi avevano identificato 18 geni la cui attività anormale è associata con la capacità di cancro al seno per diffondere ai polmoni. Nel nuovo studio pubblicato su Nature, Massaguй ei suoi colleghi a Sloan-Kettering, insieme con ricercatori Hospital Clinic di Barcellona e l'Istituto di Ricerca in Biomedicina in Spagna, si è concentrata su quattro di questi geni. Questi geni, che codificano per proteine ​​chiamate epiregulin, COX2, e metalloproteinasi della matrice 1 e 2, erano già noti per aiutare a regolare la crescita e il rimodellamento dei vasi sanguigni, ha detto Massaguй.

"La nostra comprensione dei geni di questi quattro proteine ​​e il loro comportamento in metastasi ci ha portato a ipotizzare che essi possano essere collaborano tra loro in un modo che possa dare un vantaggio per le cellule nel tumore primario", ha detto Massaguй. "Questi stessi geni, abbiamo creduto, potrebbero essere utilizzati anche per qualche scopo relativo nell'organo bersaglio, il polmone."

Per testare questa idea, i ricercatori tacere varie combinazioni dei quattro geni nelle cellule di cancro al seno umano che aveva metastatizzato al polmone, e quindi testate queste cellule nei topi. Per tacitare i quattro geni, gli scienziati hanno usato una tecnica chiamata RNA interference, in cui le molecole di RNA sono adattati per sopprimere l'espressione di geni bersaglio.

"Abbiamo scoperto che privare aggressive le cellule tumorali metastatiche di questi geni è diminuita sia la loro capacità di crescere grandi tumori aggressivi nella ghiandola mammaria del mouse e anche la capacità di liberare le cellule da questi tumori nella circolazione", ha detto Massaguй. "La cosa straordinaria è che, mentre il silenziamento di questi geni singolarmente è stato efficace, mettendo a tacere il quartetto quasi completamente eliminato la crescita del tumore e la diffusione."

Analisi microscopica struttura dei vasi sanguigni nei tumori ha rivelato che abbattere tutte le quattro geni notevolmente ridotto la crescita del groviglio di vasi sanguigni in genere visto in tumori. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che i vasi sanguigni del tumore che ha fatto forma permesso un minor numero di cellule tumorali di sfuggire in circolazione.

I ricercatori successivo esplorato come la perdita dei quattro geni anomali influenzata la capacità metastatica delle cellule nel polmone. Hanno iniettato cellule carenti di quattro geni direttamente nel sistema circolatorio di topi. "Quando queste cellule hanno raggiunto i capillari polmonari, hanno appena rimasto bloccato lì", ha detto Massaguй. "Abbiamo concluso che le cellule metastatiche utilizzano questi stessi geni per sciogliere cellule capillari, in modo che le cellule possono penetrare il tessuto polmonare a crescere lì.

"Questi risultati forniscono una bella spiegazione di come i geni che abbiamo identificato nei pazienti con cancro al seno come associati a metastasi polmonari manipolare i vasi sanguigni per dare loro un vantaggio sia nei tumori primari e nei polmoni", ha detto.

Due farmaci già presenti sul mercato agiscono direttamente sulle proteine ​​prodotte dai geni del gruppo di Massaguй stava studiando. Cetuximab è un anticorpo che blocca l'azione di epiregulin e viene utilizzato per il trattamento del cancro del colon-retto avanzato. Celecoxib è un inibitore di COX-2 che viene utilizzato come un anti-infiammatorio, e viene verificato con prove cliniche contro molti tipi di cancro. I ricercatori hanno anche testato se cetuximab e celecoxib dovrebbero lavorare in modo efficace in concerto per ridurre le metastasi nei topi.

"Abbiamo scoperto che la combinazione di questi due farmaci inibitori è stata efficace, anche se i farmaci non erano individualmente molto efficace", ha detto Massaguй. "Questo veramente inchiodato il caso che se siamo in grado di inattivare questi geni in concerto, interesserà metastasi", ha detto.

Massaguй ha detto che mentre sono in discussione le sperimentazioni cliniche della combinazione di farmaci, "ci sono già i trattamenti per diminuire la probabilità di metastasi nel cancro al seno, in modo tali prove dovrebbero essere progettati con molta attenzione per capire come e se la nuova combinazione di droga sarebbe di ulteriore beneficio. " Nell'articolo pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, Massaguй ei suoi colleghi hanno esplorato come l'intero gruppo di 18 geni, chiamato il 'polmone metastasi espressione genica firma' (LMS) influenzati sia la crescita del tumore del seno e la diffusione ai polmoni . Co-autori sulla carta sono stati presso l'Università di Chicago, The Netherlands Cancer Institute, Veridex LLC, The Cleveland Clinic e l'Erasmus Medical Center in Olanda.

"C'è stato un legame innegabile tra le dimensioni del tumore e la crescita e il rischio metastatico, ma le molecole e meccanismi alla base di questo legame sono rimasti irrisolti", ha detto Massaguй. "L'ipotesi che volevamo prova era che questi geni giocano un ruolo di firma sia la crescita del tumore primario e metastasi al polmone."

Dopo aver analizzato 738 tumori del cancro al seno umano, i ricercatori hanno concluso che quelle in cui i geni LMS erano anormalmente attivi sono stati, infatti, più probabilità di sviluppare metastasi polmonari. Hanno anche scoperto che l'attività di questi geni LMS ha cellule tumorali un vantaggio di crescita, consentendo tumori di sviluppare una fitta rete di vasi sanguigni per fornire ossigeno e sostanze nutritive, ha detto Massaguй.

Anche se i tumori grandi hanno maggiori probabilità di metastatizzare, Massaguй detto i risultati del suo gruppo hanno indicato che l'attività dei geni LMS è anche fondamentale per il processo di metastasi. "Come i tumori crescono e diventano arricchito con cellule LMS-positive, perché i geni dare loro un vantaggio, raggiungono un punto in cui il tumore diventa riccamente vascolarizzato,", ha detto Massaguй. "Allora, si può massicciamente eseguire il vantaggio geni LMS forniscono loro di metastasi al polmone."

Massaguй detto che lui ei suoi colleghi analizzerà in dettaglio la funzione di altri geni LMS, in aggiunta ai quattro riportato sul giornale Nature. Hanno in programma di verificare se l'arresto di altri LMS geni interesserà metastasi del cancro al seno al polmone, e se i geni influenzano LMS seno metastasi del cancro ad altri siti, come l'osso e il cervello. Infine, essi possano esplorare se i geni LMS hanno un ruolo corrispondente metastasi di altri tumori - come il sarcoma, il melanoma e il cancro del colon - al polmone, ha detto Massaguй.

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