Geni legati al chemioresistenza identificati

Maggio 4, 2016 Admin Salute 0 1
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Due geni possono contribuire alla resistenza alla chemioterapia in farmaci come 5-fluorouracile, che viene utilizzato nel trattamento del cancro al fegato, secondo i ricercatori della Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center.

Il cancro del fegato è una forma molto aggressiva che ha limitato le opzioni terapeutiche. Una delle sfide chiave con il trattamento del cancro è che i pazienti possono sviluppare resistenza alla chemioterapia. I ricercatori stanno esaminando i modi per prevenire la resistenza determinando i meccanismi molecolari coinvolti con la progressione del cancro, e quindi lo sviluppo di nuove generazioni di agenti chemioterapici.

Nello studio, pubblicato online nella prima edizione degli Atti della National Academy of Sciences settimana del 13 luglio, i ricercatori hanno riferito che due geni - astrociti elevata gene-1, o AEG-1, e il fattore di ritardo SV40, LSF, contribuiscono alla resistenza di un farmaco chemioterapico comunemente usato chiamato 5-fluorouracile, o 5-FU. Il team ha scoperto che la sovraespressione di AEG-1 ha aumentato la resistenza delle cellule del fegato di 5-FU. Essi hanno osservato che un secondo gene, LSF, è sotto il controllo di AEG-1 e media una serie di percorsi molecolari coinvolti la resistenza al 5-FU.




Precedenti studi suggeriscono che l'espressione di AEG-1, è molto bassa nelle cellule normali o tessuti come il seno, prostata, fegato e cervello. Tuttavia, nei tumori degli stessi organi, espressione di AEG-1 è significativamente aumentata. AEG-1 è stato inizialmente clonato nel laboratorio di Paul B. Fisher, Ph.D., direttore dell'Istituto di Medicina Molecolare VCU.

All'inizio di quest'anno, il team ha determinato che AEG-1 modula l'espressione di geni rilevanti per la progressione del cancro al fegato, compresa l'invasione, metastasi, resistenza alla chemioterapia, la formazione di nuovi vasi sanguigni e senescenza. Essi hanno identificato che LSF, un fattore di trascrizione che regola l'espressione genica, è aumentato di AEG-1.

"Dal momento che AEG-1 è un regolatore chiave di sviluppo del cancro al fegato e la progressione, capire come funziona questa molecola fornirà profonde intuizioni nel meccanismo di sviluppo del cancro al fegato", ha detto il ricercatore principale Devanand Sarkar, Ph.D., un Harrison Dotati Scholar in Cancer Research a VCU Massey Cancer Center e professore assistente presso il Dipartimento di Genetica Molecolare Umana e nella Scuola di Medicina VCU.

"Con la comprensione di questi percorsi e meccanismi molecolari, potremmo essere in grado di creare nuovi farmaci per inibire l'espressione di AEG-1 o LSF e addirittura sviluppare terapie farmacologiche combinate per migliorare l'efficacia di 5-fluorouracile."

"Questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni terapeutiche. Sulla base del livello di espressione di AEG-1 o LSF in campioni bioptici di tumore, un medico può determinare se un paziente risponderà a 5-fluorouracile e progettare un protocollo chemioterapico efficace così", ha detto.

Sarkar detto che AEG-1 contribuisce alla resistenza non solo 5-FU, ma anche ad altri chemioterapici come la doxorubicina e cisplatino, anche se il meccanismo molecolare della resistenza agli ultimi farmaci è diverso da 5-FU. Il team sta attualmente conducendo studi per capire meglio i meccanismi molecolari attraverso i quali AEG-1 induce resistenza alla chemioterapia in modo che questa conoscenza possa essere applicato a sviluppare strategie per massimizzare l'efficacia dei chemioterapici. Inoltre, approcci terapeutici nuovi combinatori che incorporano AEG-1 o LSF l'inibizione in un protocollo chemioterapico standard di saranno valutati per la loro efficacia nell'inibire cancro del fegato in modelli animali.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal Fondazione Goldhirsh, il National Institutes of Health, e la Fondazione Dana.

Sarkar ha lavorato con un team che comprendeva VCU School of Medicine i ricercatori Byoung Kwon Yoo, Ph.D., Zao-zhong Su, Ph.D., Rachel Gredler, BS, Nicollaq Vozhilla, DVM, Dong Chen, BS, e Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D. Contribuendo erano Talitha Forcier, BS, e Khalid Shah, Ph.D., presso la Harvard Medical School; e Utsav Saxena, e Ulla Hansen, Ph.D., Università di Boston. L'Istituto di Medicina Molecolare VCU anche fornito supporto nella conduzione di questi studi.

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