Gli investigatori perfetta nuova versione di sangue-regolatore di trombina

Maggio 13, 2016 Admin Salute 0 4
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Nella ricerca condotta da un investigatore Saint Louis University, i biologi molecolari hanno scoperto un modo per sfruttare le proprietà anti-sangue coagulazione del trombina enzima. La scoperta apre la porta a nuovi farmaci in grado di curare le malattie legate alla trombosi, la presenza di coaguli di sangue nei vasi sanguigni, che è responsabile di circa un terzo di tutti i decessi negli Stati Uniti

"La trombosi è una delle cause più frequenti di malattia mortale", ha detto il ricercatore Enrico Di Cera, MD, presidente del dipartimento di biochimica e biologia molecolare a Saint Louis University School of Medicine. "Se riuscissimo a sviluppare un farmaco anti-trombotica che non comportano un rischio di emorragia, che avrebbe rivoluzionato il trattamento delle malattie cardiovascolari, la principale causa di morte negli Stati Uniti e mondo occidentale.

"Questa ricerca ci porta più vicino a questo obiettivo."




Coagulazione del sangue è stato a lungo garantito la nostra sopravvivenza, fermare la perdita di sangue dopo un infortunio. D'altra parte, se attivato, nelle condizioni sbagliate, coagulazione può portare a condizioni debilitanti o mortali come infarto, ictus e trombosi venosa profonda.

Finanziato dal National Institutes of Health, e pubblicato nel giugno 18, edizione 2010 di The Journal of Biological Chemistry, i ricercatori azzerati in su trombina, un enzima chiave K-dipendente della vitamina per la coagulazione del sangue.

Un enzima inusuale, trombina svolge funzioni distinte e persino opposte, che agisce come un pro-coagulanti, pro-trombotico, ma anche come un fattore anticoagulante seconda del bersaglio proteine ​​- fibrinogeno, PAR1 o proteine ​​C - diventa attivo nel sangue . I ricercatori hanno studiato la trombina a decifrare il codice della struttura-funzione che consente di questa proteina per fare tante cose diverse.

Affrontare questo problema molto al di sotto del livello di tessuti e organi, biologi molecolari guardato in profondità all'interno della struttura, esaminando gli amminoacidi di trombina notare come si comportano e interagiscono tra loro.

Utilizzando ingegneria proteica, ricercatori hanno prodotto mutazioni in sequenza amminoacidica dell'enzima, tenendo attentamente pezzi e, alcuni sostituendo alla volta, per trovare le posizioni esatte che influenzano la funzione di trombina. Una volta che hanno trovato questi "punti caldi", i ricercatori sono andati anche oltre - provare ciascuno dei 20 aminoacidi naturali per vedere quale mutazione consentirebbe loro di accendere e spegnere il pro-coagulante, funzioni pro-trombotici e anticoagulanti.

"Abbiamo chiesto alla domanda, che cosa se possiamo prendere questo enzima e dissociare le funzioni, consentendo solo la funzione che vogliamo?" ha detto Di Cera.

In precedenti ricerche, il team di Di Cera ha fatto proprio questo. Sono progettati trombina per promuovere l'attività verso la proteina C - la proteina bersaglio anticoagulante - e ridurre al minimo l'attività verso il fibrinogeno e PAR1 - la procoagulante e obiettivi protrombotici.

"Nel 2000, abbiamo progettato un mutante trombina con potenti proprietà anticoagulanti, sia in vitro che in vivo e ci stiamo muovendo questo mutante di uno studio di fase I," ha detto Di Cera. "In questo studio, però, abbiamo insistito ulteriormente. Abbiamo voluto ottimizzare questo mutante di abolire completamente l'attività verso il fibrinogeno e PAR1."

"Con questa ricerca abbiamo ottimizzato il mutante in modo che non ci sia coagulazione affatto. Inoltre, abbiamo generato un nuovo mutante con attività prothrombotic esclusiva, dimostrando in tal modo che le singole funzioni di trombina possono essere dissociate sostituendo un singolo amminoacido nella proteina. "

Una volta che gli studi clinici vengono eseguiti, i ricercatori sperano di avere sviluppato un'alternativa a eparina, un anticoagulante che viene utilizzato per prevenire la formazione di coaguli di sangue ed è spesso usata prima di un intervento, ma che provoca anche reazioni allergiche, problemi di dosaggio e sanguinamento.

"L'eparina è un rimedio di forza bruta che spegne tutte le funzioni della trombina, tra cui il suo ruolo di anti-coagulante benefici", ha detto Di Cera. "Il nostro approccio è una nuova strategia che, come una bomba intelligente si riferisce solo alle funzioni che vogliamo disattivare."

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