Gli scienziati Ascensore Mantello dell'Invisibilità di malaria

Giugno 23, 2016 Admin Salute 0 5
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Howard Hughes Medical Institute (HHMI) studiosi internazionali di ricerca in Australia hanno determinato come P. falciparum può attivare un gene cloaking e tenere decine di altri in silenzio fino a quando ciascuno è necessario a turno. I loro risultati, pubblicati nel 28 dicembre 2005, numero di Nature, rivelano il meccanismo d'azione della macchina genetica pensato per essere la chiave per la sopravvivenza del parassita.

Una sequenza di DNA in prossimità della partenza di un gene cloaking, noto come promoter del gene, si trasforma non solo la produzione delle sue proteine, ma mantiene anche tutti gli altri geni di occultamento sotto avvolge, secondo Alan Cowman e Brendan Crabb, HHMI studiosi internazionali di ricerca presso il Walter e Eliza Corridoio Institute of Medical Research a Melbourne, in Australia, e le loro co-autori. "Il promotore è tutto il necessario per l'attivazione e il silenziamento", ha detto Cowman. "E 'il luogo principale dell'azione, dove tutto sta accadendo."




I parassiti della malaria entrano sangue umano da zanzare infette. Gli organismi invadono e prontamente rimodellare globuli rossi. Essi decorare la superficie delle cellule che occupano con una proteina chiamata PfEMP1, fatta dalla famiglia genica var.

Utilizzando questa proteina di superficie versatile, il parassita elude il sistema immunitario dell'ospite utilizzando due strategie di base. In primo luogo, i bastoncini di proteine ​​infette globuli rossi per il rivestimento dei vasi sanguigni, eliminando le cellule infette da circolazione, dove sarebbero probabilmente distrutti.

Ma la proteina non può proteggere il parassita da pattugliamento cellule immunitarie, che alla fine di rilevare l'invasore e reclutare truppe per combatterla. Quindi, durante una infezione di malaria, una piccola percentuale di ogni generazione di parassiti passa a una versione diversa di PfEMP1 che il corpo ha mai visto prima. Nel suo nuovo travestimento, P. falciparum può invadere più globuli rossi e causare un'altra ondata di febbre, mal di testa, nausea e brividi.

"E 'come un leopardo di essere in grado di cambiare le sue macchie,", ha detto Cowman. "Nuove forme venire, e il sistema immunitario li batte di nuovo. A causa di questo un sacco di gente pensa avete bisogno di cinque anni di costante esposizione alla malaria nei suoi diversi travestimenti per guadagnare l'immunità".

Molti bambini non sopravvivono malaria abbastanza a lungo per sviluppare l'immunità. E senza l'esposizione continua, l'immunità conquistata a fatica può scomparire. Ad esempio, gli adulti in Papua Nuova Guinea che si trasferiscono per lavorare nel settore minerario, che è nelle regioni di montagna che sono privi di zanzare, perdono la loro immunità in breve tempo, ha detto.

Le diverse sequenze genetiche dei 60 var geni occultamento Tutto il codice per le strutture di proteine ​​molto simili, il ricercatore malaria aggiunto. I geni si trovano generalmente alle estremità dei cromosomi 14 di P. falciparum, anche se alcuni di loro sono raggruppate nelle regioni interne.

Nell'aprile 2005, Cowman, Crabb, e colleghi hanno dimostrato che i geni var sono regolati dalla confezione cromosoma, che scarta un gene da esprimere in un momento e letteralmente imballa via i geni inattivi. In cromosomi, il DNA può essere racchiuso in modo sicuro da alcune proteine ​​che altre proteine ​​non possono accedere l'acido nucleico per la trascrizione, un processo noto come silenziamento epigenetico.

Nel loro nuova carta, i ricercatori mostrano che l'attivazione di un gene promotore var è tutto ciò che serve per attivare sia la produzione che la proteina del gene e il silenziamento epigenetico degli altri 59 geni var. Come in uno studio precedente, hanno trovato che la posizione fisica del promotore nel nucleo sembra fare la differenza. L'attività genetica avvenuta sul bordo del nucleo, con il promotore attivato circondato da estremità cromosomiche contenenti geni silenziati var.

Per fare questa ricerca, gli scienziati hanno dovuto padroneggiare la difficile tecnica della clonazione grandi sequenze di DNA con un promotore var collegato a vari geni, inserendoli in vettori plasmidici, e introducendo in globuli rossi infettati da parassiti della malaria.

In un esperimento, hanno creato un sistema in cui l'espressione del gene var può essere studiata utilizzando selezione farmaco piuttosto che alla pressione immunitaria che è normalmente necessaria per selezionare varianti in campo. Utilizzando questo sistema hanno scoperto che le informazioni necessarie per la commutazione geni var e spegnimento era contenuta all'interno di un promotore e che, quando attivo questo potrebbe zittire tutti i geni var nel parassita.

"Questa è la prima volta che qualcuno ha effettivamente in grado di infiltrarsi in un programma di variazione antigenica", ha detto Cowman. "Siamo costretti alla cellula di attivare il nostro gene e altri fuori." Il loro sistema può essere usato per studiare campioni di sangue da persone nel campo per determinare come essi acquisiscono immunità nel tempo.

Laboratorio di Kirk Deitsch presso la Cornell University ha scoperto che un pezzo di DNA condiviso - scartati nel processo di traduzione della proteina dalle sue istruzioni genetiche - è un regolatore chiave di silenziamento genico var e l'attivazione. I ricercatori HHMI confermato che questo segmento gene causato imballaggio più stretto per i geni silenziati, ma hanno anche mostrato che non era indispensabile.

I ricercatori stanno continuando a smontare la macchina gene var, pezzo per pezzo. Vogliono identificare le proteine ​​che disimballare e attivano il promotore regione e conoscere meglio le altre proteine ​​nel comparto nucleare che lo rendono il luogo privilegiato per l'attivazione del gene var. Alla fine, pensano che il loro lavoro può portare a nuovi tipi di terapie che interferiscono con le strategie di evasione immunitarie del parassita.


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