Gli scienziati Genera un mouse con distrofia muscolare di Duchenne

Maggio 12, 2016 Admin Salute 0 10
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ST. LOUIS - Per la prima volta, gli scienziati hanno sviluppato un mouse con sintomi realistiche di distrofia muscolare di Duchenne, una malattia muscolare devastante che di solito uccide i pazienti dai 20 anni.

Questo lavoro dovrebbe notevolmente progredire la ricerca di trattamenti migliori, dicono i ricercatori. "L'unico modo efficace per sviluppare nuove terapie è quello di provarli in un animale da esperimento con i sintomi della malattia", spiega Joshua R. Sanes, Ph.D., che ha guidato la squadra. Sanes è un professore di anatomia e neurobiologia presso la Washington University School of Medicine in St. Louis.

Il topo, descritto nel 22 agosto questione di Cell, sviluppa atrofia muscolare e le malattie cardiache e muore nella prima età adulta. "Questo è il primo animale adatto per studiare gli effetti di Duchenne sia muscolo scheletrico e il cuore", dice Mark R. Grady, MD, un istruttore in cardiologia pediatrica e autore principale dello studio. "Questo è importante, perché questi bambini muoiono di insufficienza cardiaca, come i giovani adulti, anche se sono stati curati i loro muscoli. Quindi sarebbe un errore cercare un trattamento per solo i sintomi muscolari." La distrofia muscolare di Duchenne è il disturbo più comune di muscoli, che colpisce per lo più ragazzi. Tra il 20 e il 30 di ogni 100.000 bambini nati negli Stati Uniti quest'anno si svilupperà Duchenne, e 3 su 100.000 hanno subito. Attualmente vi è alcuna terapia efficace, anche se a volte gli steroidi sono utilizzati per rallentare la progressione inesorabile della malattia.




I sintomi di solito iniziano tra il secondo e il quinto compleanno, quando un bambino comincia a cadere e hanno difficoltà di alzarsi. In tarda infanzia o nella prima adolescenza, i muscoli diventano così debole che stampelle lasciano il posto a una sedia a rotelle. Perché i muscoli preposti alla respirazione anche vengono distrutti, i pazienti alla fine hanno bisogno di un ventilatore e spesso muoiono per malattie respiratorie.

I risultati disturbo da un difetto nel gene per un enorme proteina chiamata distrofina, che fa parte del ponteggio in fibre muscolari. Gli scienziati che vogliono studiare le conseguenze della carenza di distrofina in un animale da esperimento hanno dovuto fare affidamento su un mouse chiamato mdx, che ha una mutazione naturale nel gene. Ma topi mdx hanno muscoli abbastanza normali e senza apparenti problemi cardiaci, e non ottengono progressivamente più malati o muoiono giovani. Una possibile spiegazione coinvolge un'altra proteina muscolare chiamata utrofina, che è molto simile distrofina. Mice potrebbe contenere abbastanza di questa proteina per stabilizzare muscolo quando distrofina non è lì per fare il lavoro. Ma le fibre muscolari più grandi degli esseri umani si deteriorerebbe in assenza di distrofina, anche quando i livelli utrofina erano normali.

Grady ha cominciato a testare questa idea nel 1996, eliminando il gene utrofina da un mouse, la creazione di una creatura che aveva anche pochi sintomi. Ma quando la squadra allevato questo mouse utrofina-carente con il topo mdx, hanno ottenuto il mouse descritto in cella. Mancando sia utrofina e distrofina, questo animale finisce nella stessa situazione, come i bambini con Duchenne. I suoi sintomi comprendono ridotta attività, una andatura ondeggiante, membra irrigidite, curvatura della colonna vertebrale e della morte nella prima età adulta.

I ricercatori hanno utilizzato una serie di test per determinare le cause sottostanti. Visualizzando campioni muscolari colorate al microscopio come topi maturata, hanno scoperto che il muscolo degenerò e in parte rigenerato e degenerata di nuovo, si sostituisce con il tessuto connettivo. Così il mouse aveva lo stesso tipo di muscolo-spreco come bambini con Duchenne.

Test elettrofisiologici hanno dimostrato che i muscoli del doppio mutante non erano così forti come quelle di topi normali o topi che mancavano solo utrofina o distrofina. In realtà, hanno generato solo circa la metà tanto vigore quando sono stati stimolati i nervi. Ulteriori test hanno dimostrato che questa debolezza che assomigliava visto nelle distrofie muscolari, che coinvolgono difetti muscolari, piuttosto che nelle neuropatie, dove i nervi che controllano i muscoli vengono danneggiati, o le miastenie, dove le connessioni tra nervi e muscoli sono difettosi.

I ricercatori hanno anche osservato le cellule muscolari danneggiate nel cuore dei doppi mutanti che non erano presenti nei cuori degli altri topi. Iniettando colorante che macchia le cellule che perde, hanno determinato che alcune delle cellule del cuore morivano. Così il doppio mutante sviluppa grave malattia cardiaca, come i pazienti con Duchenne.

Il mouse può ora essere utilizzato per conoscere meglio i meccanismi di Duchenne. "E 'anche notevolmente facilitare la ricerca volta a trovare una terapia efficace per la malattia negli esseri umani", afferma Ronald J. Schenkenberger, direttore di ricerca e servizi ai pazienti la somministrazione alla Muscular Dystrophy Association.

Il lavoro suggerisce anche una nuova strategia per il trattamento. "Altri ricercatori hanno dimostrato di recente che si può fare in un topo mdx senza sintomi, rendendo sintetizzare grandi quantità di utrofina", dice Sanes. "Ma il doppio mutante mostra che solo la rimozione del normale, piccola quantità di utrofina rende mdx molto male. Quindi alzare il gene utrofina umano solo una modesta quantità potrebbe rendere i pazienti Duchenne piuttosto sano."

Imparare a trasformare un gene che è già funzionante dovrebbe essere più facile di quanto lo sviluppo di tecniche di terapia genica per sostituire il gene distrofina difettoso, dicono i ricercatori. "Se potessi prendere un ragazzo con Duchenne e renderlo sano come un topo mdx, che sarebbe un grande trionfo", dice Sanes.

Le sovvenzioni da parte Muscular Dystrophy Association e l'Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Stroke sostenuto la ricerca.

Grady RM, Teng H, Nichol MC, Cunningham JC, Wilkinson RS, Sanes JR. Miopatie scheletriche e cardiache nei topi privi utrofina e distrofina: Un modello di distrofia muscolare di Duchenne. Cella 90, 729-738, 22 Agosto 1997.

Nota: Un altro articolo che descrive la produzione di un topo privo sia distrofina e utrophin appare nello stesso numero di cellulare. Questo gruppo di ricerca è guidata da Kay Davies, Ph.D., Università di Oxford, in Inghilterra.

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