Gli scienziati mostrano come i tumori cerebrali astuzia droga

Aprile 25, 2016 Admin Salute 0 4
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I ricercatori del Ludwig Institute for Cancer Research (LICR) presso l'Università di California, San Diego Facoltà di Medicina e Moores UCSD Cancer Center hanno mostrato un modo in cui gliomi, un tipo mortale di tumore al cervello, può eludere farmaci mirati a bloccare una chiave proteine ​​di segnalazione cellulare, fattore di crescita epidermico (EGFR), che è cruciale per la crescita del tumore. In un risultato correlato, hanno anche dimostrato che una particolare mutazione EGFR è importante non solo per avviare il tumore, ma per la continua crescita o "manutenzione" pure.

I risultati, che appaiono durante la settimana del 18 gennaio in una linea prima edizione del Proceedings of National Academy of Sciences, forniscono sia nuove intuizioni sul comportamento dei gliomi e potenziali nuovi bersagli farmacologici e strategie di trattamento.

"I risultati suggeriscono che è necessaria l'espressione di EGFR nei tumori di continuare a crescere, e abbiamo dimostrato per la prima volta l'esistenza di meccanismi che il tumore sta usando per aggirare la necessità per il recettore", ha detto Frank Furnari, PhD, professore associato di medicina presso la Scuola di Medicina UCSD e ricercatore associato presso la filiale di San Diego del LICR, aggiungendo che altri tipi di tumore possono utilizzare tattiche simili. "Abbiamo bisogno di saperne di più circa le vie di segnalazione che i tumori del cervello usano per ottenere terapie mirate in giro, come quelle intese a EGFR."




In gliomi aggressivi, copie extra del gene EGFR sono prodotte, e la metà di questi tumori anche portare una mutazione EGFR, che le rampe la crescita del tumore e fa presagire una prognosi infausta. Studi clinici di agenti anti-EGFR sono stati deludenti; tumori cerebrali possono rispondere inizialmente, ma in seguito diventare resistenti ai farmaci. Per capire meglio il motivo per cui, Furnari, Webster Cavenee, PhD, professore di medicina e direttore della filiale LICR di San Diego, e il loro gruppo ha voluto scoprire se l'EGFR mutante era necessaria da tumori per la loro continua crescita.

Il team - compresi borsisti postdottorato Akitake Mukasa, MD, PhD, e Jill Wykosky, PhD - ha creato un sistema genetico nei topi in cui potevano controllare l'espressione di EGFR mutato, spegnerlo e con la tetraciclina droga. Essi hanno scoperto che la crescita dei tumori 'si fermava per un periodo di tempo in cui tetraciclina bloccato EGFR, molto simile a quello che si vede nei pazienti che rispondono agli inibitori dell'EGFR. Ma i tumori avrebbero cominciato a crescere di nuovo, anche senza EGFR, che significa qualcosa stava guidando la crescita del tumore.

I ricercatori hanno esaminato i singoli tumori che avevano eluso o "sfuggite" la necessità di EGFR mutanti per sostenere la loro crescita. In alcuni casi, i tumori che normalmente hanno ucciso topi in 20 giorni erano stabili per mesi con l'espressione di EGFR bloccato mutante. Gli scienziati hanno usato la tecnologia microarray per verificare i geni che non erano stati precedentemente espressi nei tumori, ma sono stati ora sovraespresse in tumori che non sono più necessari EGFR. Hanno finalmente trovato uno, KLHDC8 che, se inibito, fermò la crescita tumorale.

"Tale constatazione ci fa pensare che questo gene potrebbe essere un obiettivo ragionevole", ha detto Cavenee. "Circa la metà dei singoli tumori che non hanno bisogno di EGFR mutante di crescere espresso quel gene e, se tacere il gene, i tumori non sono cresciuti."

Cavenee pensa che questo potrebbe essere un modello per il comportamento di altri tumori. "Se i tumori usano la stessa strategia per aggirare inibitori del recettore, poi targeting percorso alternativo più il recettore in attacco dovrebbero dare una risposta più perché è di colpire la manifestazione primaria più la via di fuga", ha detto.

Ora il team di ricerca è alla ricerca di altri geni espressi in tumori che possono sfuggire EGFR dipendenza, e alla ricerca di percorsi biologici che potrebbero essere coinvolti.

Altri partecipanti includono: Keith L. Ligon, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute, e Lynda Chin, MD, Dana-Farber e Brigham and Women Hospital.

Sostegno finanziario è venuto dalla SUMITOMO Vita Social Welfare Foundation Services, The Paul Taylor americano Brain Tumor Association, il National Institutes of Health, la Fondazione Nazionale per la Ricerca sul Cancro e la Fondazione Goldhirsh.

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