Gli scienziati ridisegnare il modello di orologio biologico del corpo

Maggio 28, 2016 Admin Salute 0 2
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Gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies, guidati da Ronald M. Evans, professore di Gene Expression Laboratory di Salk, hanno mostrato che due interruttori cellulari presenti sul nucleo delle cellule di topo, noto come REV-ERBα e REV-ERBβ, sono essenziali per mantenendo normale dormire e mangiare cicli e per il metabolismo dei nutrienti dal cibo.

I risultati, riportati 29 marzo, a Nature, descrivono un forte legame tra i ritmi circadiani e il metabolismo e suggeriscono una nuova strada per il trattamento dei disturbi di entrambi i sistemi, tra cui jet lag, disturbi del sonno, l'obesità e il diabete.




"Questo cambia radicalmente le nostre conoscenze sul funzionamento dell'orologio circadiano e come orchestra nostri cicli sonno-veglia, quando si mangia e anche i tempi nostri corpi metabolizzare nutrienti", spiega Evans. "Recettori nucleari possono essere mirati con farmaci, che suggerisce potremmo essere in grado di indirizzare REV-ERBα e β per il trattamento di disturbi del sonno e il metabolismo."

Infermieri, personale di emergenza e altri che lavorano turni che alterano il normale ciclo di 24 ore di veglia e di sonno sono a rischio molto più elevato per una serie di malattie, tra cui malattie metaboliche come il diabete. Per risolvere questo problema, gli scienziati stanno cercando di capire esattamente come funziona l'orologio biologico e scoprire possibili bersagli per farmaci che potrebbero regolare il ritmo circadiano nelle persone con disturbi del sonno e disturbi metabolici circadiani-associata.

Nei mammiferi, il sistema di distribuzione circadiano è orchestrato da un orologio centrale negli orologi cervello e controllate in molti altri organi. Il master clock nel cervello è impostato dalla luce e determina la preferenza, diurno o serale complessiva di un animale, tra cui i cicli di sonno-veglia e comportamento alimentare.

Gli scienziati sapevano che due geni, BMAL1 e CLOCK, hanno lavorato insieme al centro del macchinario molecolare dell'orologio per attivare la rete dei geni circadiani. In questo modo, BMAL1 agisce come l'acceleratore su una vettura, attivando i geni per mandare su di giri la nostra fisiologia ogni mattina in modo che noi siamo attenti, affamato e fisicamente attivi.

Prima di questo lavoro REV-ERBα e β sono stati pensati per svolgere soltanto un ruolo secondario in questi cicli, probabilmente lavorando insieme a rallentare l'attività CLOCK-BMAL1 per apportare piccole modifiche per mantenere l'orologio in esecuzione in tempo.

Tuttavia, gli studi genetici di due geni con funzioni simili possono essere molto difficile e quindi la reale importanza di REV-ERBα e β rimasto misterioso.

Gli scienziati Salk ottenuto intorno a questo ostacolo da topi in via di sviluppo, in cui entrambi i geni possono essere disattivati ​​nel fegato in qualsiasi momento, dando loro un derivato chiamato estrogeno tamoxifene. Ora i topi possono svilupparsi normalmente fino all'età adulta, a quel punto gli scienziati hanno potuto spegnere REV-ERBα e REV-ERBβ nel fegato - - un organo fondamentale per mantenere il giusto equilibrio di zuccheri e grassi nel sangue - - a vedere quali effetti che ha avuto su ritmi circadiani e il metabolismo.

"Quando abbiamo spento entrambi i recettori, orologi biologici dell'animale è andato in tilt", spiega Han Cho, primo autore sulla carta e un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Evan. "I topi si mise a correre sulle ruote di esercizio, quando avrebbero dovuto essere a riposo. Questo suggerisce REV-ERBα e REV-ERBβ non sono un sistema ausiliario che fa piccoli aggiustamenti, ma parte integrante del meccanismo centrale dell'orologio. Senza di loro, il orologio non può funzionare correttamente. "

Scavando più a fondo nelle orologeria, gli scienziati Salk mappati i geni che controllano il REV-Erbs per mantenere il corpo operano sul calendario a destra, trovando che si sovrappongono con centinaia di stessi geni controllati da CLOCK e BMAL1. Questo e altri risultati suggerito che il REV-Erbs, agiscono come una pausa sui geni BMAL1 attiva.

"Abbiamo pensato che il nucleo del clock è un acceleratore, e che tutti REV-ERBα e REV-ERBβ fece fu di tirare il piede dal pedale che", dice Evans. "Quello che abbiamo dimostrato è che questi recettori agiscono direttamente come una pausa per rallentare l'attività di clock. Ora abbiamo un acceleratore e una pausa, ogni altrettanto importante nella creazione del ritmo quotidiano dell'orologio."

Gli scienziati hanno anche scoperto che i REV-Erbs controllano l'attività di centinaia di geni coinvolti metabolismo, compresi i responsabili per il controllo dei livelli di grassi e bile. I topi in cui REV-ERBα e REV-ERBβ stati spenti aveva alti livelli di grassi e zuccheri nel sangue - - problemi comuni nelle persone con disturbi metabolici.

"Questo spiega come il nostro metabolismo cellulare è legato ai cicli di luce determinati dai movimenti del sole e la terra", dice Satchidananda Panda, professore associato in Regulatory Biology Laboratory e co-autore del Salk sulla carta. "Ora vogliamo trovare il modo di sfruttare questo meccanismo per fissare i ritmi metabolici di una persona quando sono interrotti da viaggio, lavoro a turni o disturbi del sonno."

Altri ricercatori dello studio sono stati Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins e Michael Downes, dell'Istituto Salk; Christopher K. vetro, della University of California di San Diego; Christopher Liddle, dell'Università di Sydney, in Australia; e Johan Auwerx, di Ecole Polytechnique Fйdйrale, Svizzera.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health, il National Health e medicina Research Council of Australia, la Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fondazione Glenn per la ricerca medica e la Howard Hughes Medical Institute.

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