Gli scienziati Scopri genetica difetti responsabili di disordini del cervello Devastante Tra Babies Amish

Marzo 27, 2016 Admin Salute 0 15
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BETHESDA, Md -. Un team internazionale, guidato da ricercatori del National Human Genome Research Institute (NHGRI), ha scoperto la causa genetica di una rara forma di microcefalia, un disturbo cerebrale devastante che ha colpito i bambini tra i più vecchi Order Amish per nove generazioni.

Lo studio, pubblicato nel numero di settembre di Nature Genetics, descrive la mutazione del gene che sottende la microcefalia Amish (MCPHA), un difetto di nascita segnata da una testa e il cervello profondamente piccole dimensioni. Nel corso degli ultimi 40 anni, 61 bambini con MCPHA sono nati a 23 nuclei familiari della comunità Old Order Amish di Lancaster County, Pa. Nessuno dei bambini ha vissuto oltre l'età di 14 mesi, e la maggior parte muoiono tra 4-6 mesi .

Nel loro studio su Nature Genetics, il team NHGRI trovato le cause dei difetti del gene sviluppo di celle a perdere la loro normale capacità di trasportare i mattoni del DNA, chiamate coppie di basi, attraverso le pareti membrana interna dei mitocondri, che sono piccole strutture che funzionano come metabolici case di potenza delle celle. I ricercatori ritengono che, senza questa capacità di carico, chiamato trasporti deossinucleotide mitocondriale, i mitocondri della cellula non possono fare il DNA correttamente, causando il cervello del nascituro di sviluppare in modo anomalo. I dati indicano anche che NHGRI trasporto deossinucleotide mitocondriale può giocare un ruolo cruciale nella normale crescita del cervello prenatale.




"E 'un dato significativo per tutto lo sviluppo del cervello prenatale", afferma Dr Leslie Biesecker, autore principale dello studio e ricercatore senior per la malattia genetica Research Branch a NHGRI. "Si fa un legame tra il metabolismo energetico e lo sviluppo del cervello."

Cinque altri geni sono stati collegati alle anomalie del cervello di sviluppo, tra cui uno chiamato ASPM che sembra causare microcefalia nei figli di una famiglia dal Pakistan. Microcefalia può anche essere causato dalla malattia cromosomica, la trisomia 21 sindrome di Down, e da fattori ambientali, come la sindrome alcolica fetale e l'esposizione del feto alle radiazioni prima di 15 settimane di gestazione.

"Dovremo vedere come questa anomalia legami nelle altri geni che sono noti per causare la microcefalia, capire come i geni interagiscono tra loro e poi cercare altri collegamenti tra il metabolismo energetico e lo sviluppo del cervello," il Dott Biesecker aggiunge .

Una diagnosi di microcefalia significa circonferenza della testa di un bambino è significativamente inferiore al formato capo del neonato media di 33-38 cm (circa 13-15 pollici). In particolare, la circonferenza della testa di un bambino microcefalo, misurata dal circonda la fronte e all'occipite, o parte posteriore del cranio, è tre deviazioni standard o più sotto il normale. I bambini nati con MCPHA hanno una forma particolarmente grave di difetto, con una circonferenza della testa ovunque da sei a 12 deviazioni standard al di sotto della media per un neonato normale. I loro crani sono molto piccoli e il loro cervello non sviluppata e malformati.

"Il cervello (dei bambini MCPHA) per certi versi è molto funzionale," ha detto il dottor D. Holmes Morton, MD, co-autore dello studio e direttore della clinica per i bambini speciali a Strasburgo, Pa., Che si prende cura di tale bambini. . "Si presenteranno con la funzione del tronco cerebrale normale, piangere, tono muscolare, succhiare e deglutire Hanno comportamenti tipici del neonato normale - può essere abbastanza sorprendente, ma alla risonanza magnetica, è abbastanza ovvio che ci sia un arresto nello sviluppo di. cervello che è abbastanza profonda, soprattutto nella parte superiore del cervello, del cervello. E 'uno sviluppo arrestato che preclude qualsiasi trattamento. "

Oltre al cervello e cranio anomalie, i bambini con MCPHA hanno livelli elevati di -ketogluterate biochimico "nelle urine, una scoperta che è direttamente correlata alla MCPHA ma ancora non ben compreso. Gli scienziati stanno anche studiando il mistero del perché altri organi dei bambini , come il cuore e il fegato, apparentemente non sono interessati, anche se si basano sulla produzione di energia dai mitocondri ad un tasso metabolico simile al cervello durante lo sviluppo.

MCPHA viene ereditata in un modello autosomica recessiva, il che significa che è necessario per un bambino di ereditare due copie del gene mutato avere il disturbo. Nelle famiglie colpite, ogni genitore contribuisce una copia mutata del gene per il bambino che ha il disturbo. I genitori sono chiamati vettori MCPHA perché hanno una copia normale del gene e una copia mutata del gene, ma non mostrano sintomi della malattia. Quando entrambi i genitori sono portatori del gene mutato, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 25 per cento di avere la malattia, una probabilità del 50 per cento di essere portatore della malattia (come i loro genitori) e una probabilità del 25 per cento di non essere portatore né avendo il disturbo. Tali rischi sono gli stessi per ogni gravidanza.

Utilizzando la conoscenza della natura ereditaria di questa forma di microcefalia, e il fatto che si trova solo nel Old Order Amish che vivono nella contea di Lancaster, gli scienziati sono stati in grado di creare una genealogia accurato, utilizzando il software del computer pedigree. La genealogia, o albero di famiglia, ha rivelato che tutte le 23 famiglie che hanno bambini con MCPHA apparentemente discendono da una sola coppia Old Order Amish.

Dopo Dr. Biesecker ei suoi colleghi presso il National Center for Biotechnology Information (NCBI) creato l'albero genealogico MCPHA, hanno usato una varietà di metodi - scansione dell'intero genoma, fine-mappatura e analisi dell'aplotipo - per identificare una regione sulla lunga braccio del cromosoma 17 che conteneva circa 80 "geni candidati" per MCPHA. Il team di ricerca finalmente individuato il gene interessato, chiamato deossinucleotidi Carrier (DNC), in una regione di 3cm, o 2Mb, sul cromosoma 17q25.

La tecnica di mappatura aplotipo - o la ricerca di blocchi di geni che si tramandano di generazione in generazione insieme - non solo ha aiutato gli scienziati a trovare il gene MCPHA, ma anche dimostrato esattamente come il difetto viene ereditata da generazioni tra il vecchio ordine Amish.

Dopo i ricercatori NHGRI identificato il difetto genetico responsabile MCPHA, si rivolsero al laboratorio di Ferdinando Palmieri presso l'Università degli Studi di Bari in Bari, Italia per determinare esattamente come la mutazione influisce funzioni biologiche. I ricercatori italiani iniettato copie normali e mutanti del gene DNC in batteri e poi esaminate la funzione delle proteine ​​hanno prodotto. In contrasto con la proteina prodotta dal gene normale, la proteina mutante mancava completamente la capacità di portare deossinucleotidi.

Dr. Biesecker dice che gli strumenti e le tecniche del Progetto Genoma Umano e la sequenza del genoma - pubblicato mentre lo studio è stato condotto - aiutato tagliare anni fuori progetto della sua squadra 2Ѕ anno.

Dr. Biesecker anche accreditato gran parte del successo del progetto per la stretta relazione tra le famiglie Amish e Drs. D. Holmes Morton e Richard Kelley della Clinica per i bambini speciali. Dr. Morton, che ha stabilito la clinica sia come pratica pediatrica e un laboratorio di diagnostica genetica, ha visto il primo caso di microcefalia Amish nel 1988 quando una famiglia gli ha chiesto di venire a vedere il loro bambino. Quella famiglia ha portato Morton a decine di altre famiglie che avevano avuto figli con la stessa sindrome. Così, ha iniziato rapporto continuativo del dottor Morton con entrambe le comunità Amish e Mennoniti che ha creato collaborazioni di studio con NHGRI in altre tre occasioni e coltivate il supporto per la ricerca genetica iniziata dal Dr. Victor McKusick presso la Johns Hopkins University e proseguito dal Dr. Biesecker.

Dr. Morton, sia un pediatra e genetista, ha conosciuto le comunità Amish e Mennoniti in modo personale. Circa il 50 per cento dei bambini Amish nascono a casa con i servizi di ostetrica. Morton e il suo staff anche comunemente fanno visite a domicilio nelle aree rurali della contea di Lancaster, Pa., Fornendo cure mediche compassionevole in situazioni a volte difficili, come i bambini con MCPHA.

"Nella storia della genetica moderna, il popolo Amish e Mennoniti sono incredibilmente importante", spiega il dottor Morton. "Si sono resi disponibili per gli studi in modo che molte popolazioni o non hanno o non possono o non lo fanno.

"Nel lungo periodo", aggiunge, "un sacco del nostro successo nel riuscire a fare il tipo di studi che abbiamo fatto con la microcefalia è dovuta al fatto che la comunità sappia noi li aiutiamo con i casi difficili. A parte del loro apprezzamento per questo sta aiutando con questi studi. La familiarità è lì. "

NHGRI è uno dei 27 istituti e centri presso il National Institute of Health (NIH), che è un'agenzia del Dipartimento di Salute e Servizi Umani (DHHS). NHGRI sostiene la componente NIH del Progetto Genoma Umano, uno sforzo di ricerca in tutto il mondo progettato per analizzare la struttura del DNA umano e determinare la posizione dei circa 30.000 geni umani. Il programma di ricerca NHGRI Intramural sviluppa e implementa la tecnologia per la comprensione, la diagnosi, e la cura delle malattie genetiche.

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