Gli scienziati si riuniscono playbook genetica per la leucemia acuta

Maggio 11, 2016 Admin Salute 0 1
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I risultati, pubblicati on line 1 maggio sul New England Journal of Medicine, aprono la strada per lo sviluppo di trattamenti più efficaci per AML in base al profilo genetico del cancro di un paziente. Essi potrebbero anche portare a modi per prevedere in modo più accurato la gravità della malattia nei singoli pazienti.

"Ora abbiamo una playbook genetica per questo tipo di leucemia", dice studio co-leader Timothy Ley, MD, direttore associato per la genomica del cancro presso il Genome Institute di Washington University School of Medicine. "Non sappiamo ancora tutte le regole, ma sappiamo tutti i principali operatori. Queste informazioni possono aiutare noi cominciamo a capire quali pazienti necessitano di un trattamento più aggressivo fino davanti e che possono essere trattati in modo efficace con la chemioterapia standard."




Circa 200 pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta sono stati coinvolti nello studio, finanziato dal National Institutes of Health (NIH), come parte del progetto Cancer Genome Atlas. Circa 150 ricercatori sono stati coinvolti nello sforzo.

Un secondo documento Cancer Genome Atlas sarà pubblicato 2 maggio a Nature. Che la ricerca, anche guidato da Washington University, dimostra che l'aggiunta di test genomica-based per l'iter diagnostico standard potrebbe cambiare il corso del trattamento raccomandata per alcune donne.

Gli scienziati hanno sequenziato il DNA delle cellule leucemiche di ogni paziente e hanno confrontato i dati per il DNA dalle cellule sane che lo stesso paziente. In questo modo, hanno trovato le mutazioni che si sono verificati solo nelle cellule tumorali e contribuito allo sviluppo e alla progressione della AML in ogni paziente. Hanno anche cercato difetti di RNA (un cugino vicino chimica del DNA) e di altre modifiche che alterano l'espressione dei geni senza realmente cambiare il DNA.

"Questi risultati forniscono nuove importanti intuizioni le genomica di un cancro mortale e difficile da trattare, e sottolineano la potenza e la portata del progetto Cancer Genome Atlas", dice il direttore NIH Francis S. Collins, MD, PhD.

Rispetto ad altri tipi di tumore adulti, AML è causata da mutazioni relativamente pochi, il nuovo studio mostra. Le cellule tumorali nei pazienti con LMA hanno avuto una media di 13 geni mutati, di gran lunga meno le diverse centinaia tipicamente presenti in seno, del polmone e altri tumori solidi.

Studiando un gran numero di casi AML, gli scienziati prevedono che hanno trovato quasi tutti i principali mutazioni che si verificano in pazienti con la malattia.

"Se solo il 5 per cento dei casi di LMA hanno una particolare gene che è mutato, c'è una possibilità superiore al 99 per cento che abbiamo incontrato che la mutazione, almeno una volta in questo studio," dice il co-leader Richard K. Wilson, PhD, direttore del Genome Institute di Washington University. "Ci sono ancora rare mutazioni che rimangono da scoprire, ma ci aspettiamo che cadranno negli stessi percorsi genetici o insiemi di geni che abbiamo identificato come molto fortemente associata con AML."

I ricercatori hanno scoperto più di 1.800 geni che sono stati mutati almeno una volta nei 200 campioni, una scoperta che suggerisce i tanti percorsi diversi che portano a AML. Ma solo 23 dei geni erano significativamente mutato, e un altro 237 sono stati mutati in due o più campioni.

"Non ci siamo accorti di come alcune mutazioni ricorrenti non c'erano, e nessuno pensava fino a pochi anni fa, che LMA è stato associato ad un'alta frequenza di mutazioni nei geni che codificano modificatori epigenetici", dice Ley. "Questa nuova informazione aiuta a restringere la ricerca di bersagli farmacologici probabili e marcatori che possono aiutare a prevedere la gravità di AML."

Per dare un senso delle loro conclusioni, i ricercatori hanno organizzato i geni in nove categorie in base alla loro funzione o le vie conosciute coinvolte. Questi includono i geni oncosoppressori, geni di segnalazione e modificatori epigenetici, l'ultima delle quali è la classe più frequentemente mutato di geni nello studio. Cambiamenti epigenetici influenzano quando i geni vengono accesi e spenti, ma non alterano la sequenza del DNA.

Con loro sorpresa, gli scienziati hanno identificato modelli di cooperazione e di reciproca esclusiva tra alcuni geni o gruppi di geni. Ad esempio, una combinazione di mutazioni in tre geni - FLT3, NPM1 e dnmt3a - erano abbastanza comuni nei pazienti e può rappresentare un sottotipo unico di AML.

Si stima che circa 14.600 americani saranno diagnosticati con AML quest'anno e circa 10, 400 moriranno. Purtroppo, alcuni buoni marcatori esistono per aiutare le decisioni terapeutiche guida per molti pazienti.

I medici di routine valutare la gravità di AML, cercando in cellule leucemiche dei pazienti per i cromosomi rotti o riarrangiati, un indicatore di cancro molto aggressivo. Ma più della metà di tutti i pazienti con LMA rientrano in una categoria diagnostica chiamata "rischio intermedio". Le loro cellule tumorali hanno cromosomi che sembrano normali o hanno modifiche di minore entità. E mentre alcuni lo fanno bene alla chemioterapia standard, molti altri fanno male, sottolineando la necessità critica di modi migliori per determinare la prognosi.

"Qualsiasi cosa possiamo fare per migliorare la classificazione dei rischi in questa malattia è molto importante perché c'è una cura per alcuni pazienti - un trapianto di cellule staminali da un donatore compatibile - ma è rischioso e costoso e deve essere usato solo in pazienti che hanno bisogno di it ", dice Ley. "Per questi pazienti, è fondamentale per ottenere il trapianto nel corso della malattia."

Ley, Wilson e colleghi presso l'Istituto Genome pioniere del genoma del cancro sequenziamento. Dal momento che la squadra di Washington University ha pubblicato il primo genoma del cancro nel 2008, il team ha trovato molte mutazioni genetiche legate alla AML e altri tumori che non sarebbero stati sospettati di essere associati con il cancro.

Ora che gli scienziati hanno un elenco più completo dei geni alterati in AML, i ricercatori si aspettano altri ricercatori inizieranno l'esame di campioni di pazienti AML inclinate a proprie istituzioni per capire il rapporto tra i geni mutati e risultati del trattamento.

"Non abbiamo mai avuto un quadro così completo di AML", dice Wilson. "Ora, i ricercatori possono estrarre questi dati per determinare se le singole mutazioni o gruppi di mutazioni possono essere utilizzati per prevedere la prognosi o essere bersaglio di farmaci nuovi o già esistenti."

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health (NIH). Numeri di sovvenzione U24CA143845, U24CA143858, U24CA144025, U24CA143882, U24CA143866, U24CA143867, U24CA143848, U24CA143840, U24CA143835, U24CA143799, U24CA143883, U24CA143843, U54HG003067, U54HG003079, U54HG003273, e P01CA101937). Un ulteriore sostegno è venuto dal Hospital Foundation Barnes-Jewish.

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