Gli studi di zebrafish fornire una conoscenza formazione del sangue-cell

Maggio 29, 2016 Admin Salute 0 7
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I ricercatori individuare la causa di anemia in embrioni di zebrafish mutanti hanno scoperto una proteina che guida la creazione di nuove cellule del sangue.

I ricercatori, guidati da Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigatore Leonard I. Zon e HHMI associato Alan J. Davidson all'ospedale dei bambini, Boston, pubblicato i loro risultati nel 18 settembre, 2003, numero della rivista Nature. Zon e Davidson hanno collaborato con i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute, il Whitehead Institute for Biomedical Research presso il MIT, l'Istituto Max Planck di biologia evolutiva in Germania e dell'Università di Rochester.

Nella scoperta iniziale che ha scatenato lo studio, i ricercatori hanno osservato che un embrione zebrafish con una chiamata kugelig mutazione (KGG) ha sviluppato una anemia letale oltre ad avere una coda valido.




"Dopo aver valutato il mutante KGG per le cellule staminali che formano il sangue, ci siamo resi conto che la sua mutazione sembrava influenzare il programma genetico per la creazione di cellule del sangue", ha detto Zon. "Il programma per rendere i vasi sanguigni sembrava perfettamente normale, ma ci sembrava di essere qualche specificità lì che ci ha fatto vogliamo esplorare ulteriormente questo mutante." Le cellule staminali sono cellule progenitrici immature che danno origine a cellule più specializzate che formano tessuti e organi.

I ricercatori hanno tracciato il difetto genetico nel zebrafish mutante KGG di un gene chiamato cdx4. Questo gene è un membro di una famiglia di geni "caudale", che altri ricercatori avevano mostrato erano regolatori di una suite chiave di geni chiamati geni Hox che controllano lo sviluppo. Geni Hox sono noti per governare il modello di formazione del corpo negli animali, ma "nessuno aveva pensato a questa combinazione di geni caudale e geni Hox, come la regolazione delle cellule staminali, in particolare le cellule staminali del sangue", ha detto Zon.

Quando i ricercatori hanno eliminato cdx4 da zebrafish normali, hanno osservato gli stessi difetti che hanno visto nei mutanti KGG. Al contrario, iniettando il normale gene cdx4 in mutanti KGG "salvati" loro di difetto.

Per vedere se il gene cdx4 controllo effettivo geni Hox, i ricercatori sovraespresso vari membri della famiglia del gene Hox nel zebrafish mutante. I ricercatori hanno scoperto che alcuni geni Hox, ma non altri, restaurati formazione del sangue nel zebrafish KGG.

"Così sembra come se non ci sono specifici geni Hox che in realtà regolano le cellule del sangue, e altri che non sono così importanti", ha detto Zon. "Facendo queste serie di esperimenti, siamo stati in grado di dire con certezza che cdx4 controllato alcuni geni Hox, e che lo sviluppo di sangue regolamentato."

In altri test per definire il ruolo regolatore dei cdx4, i ricercatori overexpressed cdx4 in zebrafish normale. "Abbiamo scoperto che la parte centrale dell'embrione, o mesoderma, che di norma non consiste di cellule del sangue, convertito in cellule del sangue", ha detto Zon. "Allora, abbiamo dimostrato che la sovraespressione cdx4 cambiato espressione genica Hox, e anche alterato il destino di questo mesoderma a diventare realtà che formano il sangue", ha detto.

"E 'stata una vera sorpresa, perché per anni ci era stato alla ricerca di qualche elemento normativo che effettivamente cambiare la parte centrale dell'embrione in sangue, alterando il suo destino, ma non era stato in grado di trovare un tale componente", ha ha detto.

Per estendere i loro risultati ai mammiferi, i ricercatori hanno studiato il meccanismo Cdx4/Hox in embrionali cellule staminali ematopoietiche di topo. Essi hanno scoperto che sovraespressione Cdx4 nelle cellule staminali embrionali di topo sia alterata l'espressione di topo geni Hox e provocato un'espansione marcata del numero di cellule progenitrici ematopoietiche.

Secondo Zon, i risultati del gruppo aumentano non solo la comprensione dei meccanismi che formano il sangue embrionale, ma potrebbero anche aiutare a rivelare come si può andare storto in leucemie umane.

"Sappiamo che un cugino umano cdx4, chiamato CDX2, produce leucemia quando si fonde a un gene chiamato TEL", ha detto Zon. Lui ei suoi colleghi ritengono che questa fusione sconvolge la normale funzione HOX regolazione della cellula e la trasforma in una cellula leucemica. Allo stesso modo, ha detto, il MLL gene, il cui coinvolgimento in proteine ​​di fusione anomale è stato implicato nella leucemia, potrebbe anche essere collegato al macchinario di segnalazione cdx4/dialogo.

"Allora, crediamo che ci sia un sottoinsieme di leucemie che sono causati da fusioni MLL, fusioni CDX, e persino fusioni HOX", ha detto Zon. "Ora, con questo sistema zebrafish, possiamo davvero cominciare a capire il ruolo che i geni Hox e CDX specifici svolgono durante il normale sviluppo emopoietico. Siamo in grado di introdurre i geni uno per uno nel mutante KGG e verificare se e come partecipare a tale sviluppo. "

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