Gli studi rivelano come Plague Disattiva il sistema immunitario, e come sfruttare il processo per fare un vaccino

Maggio 27, 2016 Admin Salute 0 10
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Due studi di ricercatori presso l'Università di Chicago mostrano come i batteri che causano la peste riescono a superare in astuzia il sistema immunitario e di come, modificando leggermente uno degli strumenti del microbo, i ricercatori hanno prodotto quello che potrebbe essere il primo vaccino sicuro ed efficace.

Entrambi i giornali - uno pubblicato online 28 luglio, 2005 in Science Express e uno nel numero di agosto di infezione e immunità - concentrarsi su aspetti del percorso di tipo III, una siringa molecolare che Yersinia pestis, il batterio che potrebbe aver ucciso più persone nel corso della storia di qualsiasi altra malattia infettiva, utilizza per disabilitare il sistema immunitario del suo ospite.

"Yersinia pestis è la cosa più brutte vivo", ha detto l'autore dello studio Olaf Schneewind, MD, PhD, professore e presidente della microbiologia presso l'Università di Chicago e direttore del Centro Regionale di Eccellenza dei Grandi Laghi in Biodefense e Emerging Infectious Diseases Research (GLRCE) . "E 'l'organismo batterico più virulenti conosciuti al genere umano. Ma ora sappiamo un po' di più su come si esercita tali poteri e pensiamo che possiamo usare questa conoscenza per preparare un attacco preventivo."




Storicamente, i termini "peste" o "Black Death" hanno fatto riferimento alla peste bubbonica, causata da Yersinia pestis e diffusa dai morsi di pulci infette, che acquisiscono il germe da roditori infetti. Nella metà del 14 ° secolo, la peste investì l'Europa uccidendo quasi un terzo della popolazione. E 'tornato con un conteggio di morte leggermente ridotta circa una volta una generazione per secoli.

Anche se molto meno comune ora, la piaga non è del tutto scomparso. Ci sono meno di 2.000 casi l'anno in tutto il mondo, tra cui 10 a 20 ogni anno negli Stati Uniti occidentali. Uno su sette persone infettate muore, anche con un trattamento aggressivo.

Dal 2001, però, molte persone sono preoccupati che i terroristi potrebbero sfruttare Y. pestis come arma, diffondendo ampiamente e rapidamente un aerosol, piuttosto che attraverso fleabites e roditori. Contratta in questo modo - infettare i polmoni piuttosto che il flusso sanguigno - la malattia è conosciuta come la peste polmonare. Questa forma di infezione progredisce più velocemente, si diffonde facilmente da persona a persona, ed è molto più letale, uccidendo 100 per cento di coloro che non ricevono gli antibiotici giusti subito dopo l'esposizione. "C'è", gli autori nota, "un urgente bisogno di sviluppo di vaccini."

Uno dei misteri duraturi di questo microbo è stato come si guadagna un punto d'appoggio nell'ospite senza innescare una risposta immunitaria protettiva. Nel documento Science Express, Schneewind e colleghi mostrano come Y. pestis annienta la prima linea di difesa del sistema immunitario dell'ospite prima che possa generare una risposta completa.

I ricercatori hanno infettato i topi con Y. pestis. Due o tre giorni dopo che raccolte le cellule di un organo in cui i batteri tendono a raggrupparsi. Hanno usato un colorante per colorare le cellule verdi.

Quando Y. pestis attacca una cella che utilizza il percorso tipo III - una proiezione aghiformi - iniettare varie tossine nella cellula, uccidendo esso. I ricercatori dotati questi batteri con un enzima supplementare che i microbi iniettato anche nelle cellule. Questo enzima può tagliare il colorante verde in due pezzi. Quando ciò accade, le cellule, quando esposto alla luce fluorescente, bagliore blu invece che verde.

Questa tecnica ha permesso al team di identificare i tipi di cellule bersaglio dai batteri. Due giorni dopo i topi sono stati infettati, la milza erano pieni di batteri. Sebbene la stragrande maggioranza delle cellule immunitarie nella milza sono cellule B o cellule T, quasi tutte le cellule infettate erano macrofagi, neutrofili, o cellule dendritiche.

Queste cellule costituiscono ciò immunologi chiamano il sistema immunitario "innato". Essi sono i primi a rispondere ad una invasione batterica. Il loro ruolo è quello di correre al sito di infezione, fagocitare i batteri, masticate in pezzi più piccoli e la presentazione di tali pezzi per le cellule T e B - il sistema "adaptive" immune - che entrano nella mischia più lentamente ma portare potente e armi molto specifiche mirate a quei singoli pezzi.

"Questo è un sistema molto intelligente per questo particolare tipo di batteri", ha detto Schneewind. Si può prendere otto a 10 giorni per il B e le cellule T a moltiplicarsi e impegnarsi pienamente. "A quel punto, con la peste", ha detto, "l'ospite è morto."

Tallone d'Achille dei batteri, tuttavia, può essere una proteina chiamata LcrV, che Y. pestis trasporta attraverso l'ago e usa per iniettare le sue tossine. LcrV gioca due ruoli. Aiuta l'ago a penetrare la membrana che circonda la cellula bersaglio. Si sopprime anche la risposta immunitaria. LcrV induce le cellule colpite di rilasciare 40 volte i livelli normali di interleuchina 10 (IL-10), che smorza lungo la risposta immunitaria. LcrV impedisce anche la secrezione del fattore di necrosi tumorale (TNF), che provoca l'infiammazione.

"LcrV viene secreto in grandi quantità attraverso il percorso di tipo III durante un'infezione," Schneewind detto. "Senza di essa, i batteri sono relativamente innocui."

Di conseguenza, i ricercatori hanno tentato di utilizzare solo LcrV come vaccino. Purtroppo, perché sopprime il sistema immunitario, l'immunizzazione con questa molecola può essere dannoso.

Schneewind e colleghi, tuttavia, testati 11 versioni tronche di LcrV, snipping fuori, da diversi locali, 30 di 326 amminoacidi della proteina nella speranza di eliminare gli elementi che soppresse la risposta immunitaria, ma conservando abbastanza della struttura della proteina normale di generare anticorpi protettivi .

Su 11 versioni modificate hanno trovato uno in grado di soddisfare entrambi i criteri. In mouse e macrofagi umani, versione RV10, manca aminoacidi 271 attraverso 300, innescato solo piccole quantità di IL-10 e ha avuto poco effetto sulla secrezione di TNF. Topi immunizzati due volte su sei settimane con RV10 sviluppato anticorpi che li protetti da molte volte la dose letale di batteri.

"I nostri dati, concludono gli autori," forniscono la prima prova di vaccini peste che non sopprimono la risposta immunitaria innata ... e che possono essere utili per la peste la vaccinazione negli animali, e, forse, l'uomo. "I prossimi passi comprendono test in altri animali modelli, ha detto Schneewind.

I due documenti combinati, Schneewind suggerito, sono un buon esempio di come, in questa era di consapevolezza, "siamo in grado di utilizzare strumenti moderni per imparare cose nuove su una antica piaga, e di prepararsi per l'eventuale ricomparsa di malattie avremmo come dimenticare, ma meglio di no. "

Il National Institute of Allergy e Malattie Infettive finanziato questa ricerca. Ulteriori autori della carta Science Express erano Melanie Marketon, William DePaolo, Kristin Debord e Bana Jabri dell'Università di Chicago. Gli autori della infezione e carta immunità comprendono Katie Overheim, William DePaolo, Kristin Debord, Elizabeth Morrin, Debra Anderson, Nathaniel Verde e Bana Jabri dell'Università di Chicago, e Robert Brubaker della Michigan State University.

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