"Guardiano del genoma 'nel cancro resistente riattiva terapia mirata

Maggio 18, 2016 Admin Salute 0 5
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Uno studio dimostra salvataggio farmacologico di un soppressore del tumore chiave può portare a nuove strategie terapeutiche per il cancro umano e significativamente ampliare i tipi di tumori che rispondono alla terapia mirata, compresi quelli che sono stati resistenti ai trattamenti attuali. La ricerca, pubblicata sulla 16 novembre della rivista Cancer Cell, si concentra sui tumori che presentano l'inibizione di p53, una proteina che è fondamentale per l'avvio di percorsi di morte cellulare in cellule anormali.

E 'comune per le cellule tumorali per trovare un modo per disarmare p53, nota anche come "guardiano del genoma" a causa della sua azione nel prevenire le cellule difettose di dividersi. "L'importanza critica della funzione di protezione di p53 è sottolineata dalla diversità di strategie molecolari impiegati dalle cellule tumorali per sovvertire p53 attività, come ad esempio l'iperespressione delle proteine ​​antagoniste come HDM2 e HDMX," spiega l'autore maggiore di studio Dr. Loren D. Walensky da Harvard Medical School. "Restauro di p53 attività resta un obiettivo importante nella ricerca di terapie tumorali più efficaci."

Lavoro precedente ha dimostrato che l'inibizione selettiva di HDM2 restaurato funzione di p53 in cellule tumorali. Tuttavia, questi risultati sono stati spesso compromessi da espressione di HDMX. In un precedente studio, il dottor Walensky e colleghi hanno descritto la generazione dei peptidi "pinzati" progettati per assomigliare alla sezione di p53 che interagisce con HDM2. Quando studi biochimici e strutturali ha rivelato che HDM2 e HDMX impegnano nella stessa regione di p53, i ricercatori hanno esaminato se l'inibitore HDM2 più efficace allestita (SAH-p53-8) potrebbe anche interferire con HDMX e come questa interazione potrebbe influenzare l'attività di p53.




Il composto SAH-p53-8 era ancora più efficace a colpire HDMX ed efficacemente bloccato formazione del inibitorio complesso p53-HDMX, ripristinando così il percorso di p53 e riducendo la vitalità delle cellule tumorali. È importante sottolineare che, quando SAH-p53-8 è stato consegnato per via endovenosa a topi con HDMX-esprimono il cancro, l'attività di p53 è stato aumentato e la crescita del tumore è stata soppressa.

"Abbiamo scoperto che il targeting HDMX superato HDMX-mediata soppressione p53 e resistenza a HDM2 inibizione selettiva, mentre duplice mirati HDM2 e HDMX massimizzata riattivazione terapeutica del p53 percorso in tumori che esprimono entrambi gli antagonisti di proteine ​​e mantengono p53 funzionale", conclude il dott . Walensky. "È importante sottolineare che, monitorando i livelli cellulari di complesso p53-HDMX può essere utile per prevedere il cancro la sensibilità della cellula di inibizione HDMX e determinare l'efficacia del restauro p53 inibitore mediata HDM2, che costituisce la base per migliorare l'impatto terapeutico della doppia HDM2/HDMX targeting tumori resistenti. "

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