I fattori di trascrizione che distingue le cellule staminali di glioblastoma identificati

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 11
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L'attività di quattro fattori di trascrizione - proteine ​​che regolano l'espressione di altri geni - sembra distinguere la piccola proporzione di cellule di glioblastoma responsabili per l'aggressività e il trattamento di resistenza del tumore cerebrale mortale. I risultati di un team del Massachusetts General Hospital (MGH) gli investigatori, che sarà pubblicato nel 24 aprile questione di Cell e ricevono il rilascio on-line anticipo, sostengono l'importanza dell'epigenetica - processi di controllo se i geni sono espressi - in patologia del cancro e di individuare i circuiti molecolari che possono essere bersaglio di nuovi approcci terapeutici.

"Abbiamo identificato un codice di" interruttori molecolari "che controllano una sottopopolazione molto aggressiva delle cellule tumorali del cervello, le cosiddette cellule staminali di glioblastoma," afferma Mario Suvа, MD, PhD, del Dipartimento di Patologia e MGH Center for Cancer Research, co-autore di questo articolo Cell. "Capire cosa spinge queste cellule aggressive ci darà intuizioni modi alternativi di eliminarle e potenzialmente cambiare il corso di questo tumore molto mortale."

Sviluppo biologico normale segue una progressione gerarchica ordinata da cellule staminali, capaci di differenziarsi in qualsiasi tipo di cellula, cellule progenitrici, dando luogo a specifici sottotipi di cellule e tessuti, a cellule completamente differenziate. Mentre il processo procede di solito in una direzione a senso unico, indurre artificialmente l'attività di fattori di trascrizione chiave può riprogrammare le cellule differenziate in uno stato gambo simile, una scoperta onorato con il premio Nobel del 2012.




Piccole popolazioni di cellule staminali adulte, con un po 'limitato potenziale di sviluppo sono responsabili per la capacità del corpo di guarire le lesioni e sostituire le cellule e tessuti usurati, e la prova è in crescita che le cellule staminali tumorali rare sono responsabili della crescita incontrollata di alcuni tumori maligni, compresi glioblastoma . Diversi studi hanno utilizzato marcatori della superficie cellulare - proteine ​​che si trovano sulle membrane esterne delle cellule tumorali - per identificare le cellule staminali del glioblastoma; ma i marcatori specifici utilizzati sono stati controversi e non possono riflettere i processi molecolari in corso all'interno delle cellule tumorali. L'attuale studio è stato progettato per chiarire il cellulare glioblastoma sottostante gerarchia, per identificare i fattori epigenetici che distinguono le cellule staminali di glioblastoma dalle cellule tumorali più differenziate e suggerire potenziali terapie mirate quei fattori.

In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno prima identificato un insieme di 19 fattori di trascrizione che sono stati espressi a livelli significativamente maggiori in cellule umane coltivate staminali glioblastoma capaci di propagazione tumorali rispetto alle cellule tumorali differenziate. Test ciascuno di questi fattori per la loro capacità di restituire le cellule tumorali differenziate a uno stato gambo simile, individuato una combinazione di quattro - POU3F2, SOX2, SALL2 e OLIG2 - che era in grado di riprogrammare le cellule tumorali differenziate in cellule staminali di glioblastoma, sia in vitro che in un modello animale.

I ricercatori hanno poi confermato che questi quattro fattori e le loro corrispondenti elementi di regolazione - i segmenti di DNA a cui fattori di trascrizione si legano - erano attivi in ​​2-7 per cento delle cellule di glioblastoma umano, le cellule che anche espresso un marker delle cellule staminali nota. Essi hanno inoltre dimostrato che inibendo l'azione di un importante complesso proteina regolatrice che coinvolge un noto gene bersaglio di uno degli elementi fondamentali di trascrizione - un gene attivo in cellule di glioblastoma staminali-simili ma non differenziate cellule - causato cellule staminali glioblastoma a perdere la loro immobili come staminali e morire.

"Questo studio ci riporta all'idea fondamentale che ci sono molte ragioni che le cellule tumorali possono essere aggressivi", spiega l'autore anziano Bradley Bernstein, MD, PhD, del MGH Patologia e MGH Cancer Center. "Proprio come le cellule normali con lo stesso genoma differenziarsi in molti tipi cellulari diversi, un unico tumore caratterizzato da mutazioni genetiche specifiche può contenere diversi tipi di cellule - cellule staminali, come e più differenziate - con la differenza di essere radicati nella loro epigenetica informazioni. Identificare i conducenti di questi diversi stati cellulari in cellule staminali di glioblastoma ci potrebbe offrire la migliore opportunità per il trattamento di ciò che resta estremamente difficile da -Trattare tumore ".

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