I progressi nella creazione di trattamento per il comune infanzia cancro del sangue

Giugno 7, 2016 Admin Salute 0 13
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I ricercatori del NYU Langone Medical Center e altrove dire che bloccando l'azione di un "interruttore" enzima necessario per attivare la crescita del tumore sta emergendo come una strategia pratica per il trattamento di T-cell leucemia linfoblastica acuta.

Un quarto stima degli adolescenti 500 americani e giovani adulti diagnosticati ogni anno con questa malattia aggressiva non rispondono ai farmaci chemioterapici standard che prendono di mira le cellule tumorali.

In una relazione sul lavoro svolto con i topi e le cellule umane in laboratorio, e pubblicata nell'edizione 23 ottobre della rivista Nature, il team di NYU Langone conclude che l'enzima JMJD3 - (ju-mon-ji D3 pronunciate) - atti come un cancro "a" interruttore dividendo off un gruppo metile chimica di un'altra proteina che è normalmente metilato da un enzima soppressore del tumore. Questo enzima, noto come Polycomb repressione complessa 2 (PRC2), agisce, a sua volta, come un interruttore "off" per la proliferazione delle cellule del cancro.




È questo destabilizzante e taglio sciolto PRC2, gli stessi ricercatori hanno dimostrato in precedenza, che porta all'attivazione del percorso biologico NOTCH1 - un processo comune a molti tumori ma particolarmente attivi in ​​almeno metà delle persone con cellule T linfoblastica acuta leucemia.

"Le nostre indagini mostrano incredibile promessa nella lotta contro questa malattia a livello trascrizionale", dice ricercatore senior studio e NYU Langone cancro biologo Iannis Aifantis, PhD. "Stiamo bloccando l'azione degli enzimi che controllano la trascrizione di proteine ​​coinvolte nella leucemia, piuttosto che tentare di eliminare direttamente i geni del cancro."

I ricercatori dicono che il produttore del farmaco, GlaxoSmithKline, sta già sviluppando un composto sperimentale chiamato GSKJ4, il cui percorso di trattamento segue la road map biologica rivelato nella nuova ricerca. Se GSKJ4works a ulteriori esami per prevenire JMJD3 da destabilizzante e sfrattare PRC2, Aifantis dice, potrebbe diventare il primo del suo genere alternative alla chemioterapia standard in decenni per il trattamento di questa forma di leucemia.

"Rivelare le azioni di JMJD3, e bloccando con successo l'enzima di stallo la progressione del tumore, dimostra che i nuovi trattamenti per T-cell leucemia linfoblastica acuta non sono semplicemente teorica, ma pratica", aggiunge Aifantis, presidente del Dipartimento di Patologia presso la NYU Langone e la sua Laura e Isaac Perlmutter Cancer Center, e uno scienziato carriera presso l'Howard Hughes Medical Institute.

Aifantis dice le ultime scoperte sono il culmine di molti anni di ricerca dalla sua squadra per svelare esattamente come PRC2 sopprime la crescita tumorale in quanto segnalati il ​​fenomeno in leucemia (Nature Medicine nel 2012.) Per questo studio, hanno studiato con precisione come demetilazione - - la rimozione di una sostanza chimica legame metile - innesca la catena di eventi che espelle PRC2 dalle cellule, eliminando in tal modo la soppressione PRC2 di NOTCH1, che si lega direttamente alla e attiva i geni che provocano il cancro.

In particolare, si sono concentrati su una proteina controllata e metilato da PRC2 chiamato istone 3 lisina 27 (H3K27) così come altri due enzimi strettamente legate a H3K27 - JMJD3, e UTX, il secondo corto per tetratricopeptide repeat proteina X-linked ubiquitariamente trascritto. . Che lo studio ha rilevato che JMJD3 era molto attivo in entrambi i topi e le cellule di leucemia umana in tutte le fasi della crescita tumorale e di sviluppo. Al contrario, UTX non era eccessivamente prodotta in leucemia, ma molto attivo nel topo noncancerous e cellule umane. Quando i topi e le cellule leucemiche umane sono state trattate con il farmaco sperimentale GSKJ4, attività JMJD3 fermò e tutte le cellule tumorali alla fine morì, i ricercatori relazione.

Esperimenti genetici successivi hanno mostrato che nei topi leucemica allevati in modo che siano in grado di fare JMJD3, attività NOTCH1 diminuita, mentre l'attività UTX è rimasto lo stesso. La malattia inoltre registrato progressi più rapidi, hanno trovato, nei topi allevati senza UTX, mentre i topi vivevano più a lungo se hanno prodotto UTX. I risultati suggeriscono che la produzione UTX controlla diversi geni tumore-repressione.

Per confermare ulteriormente i loro risultati, i ricercatori proiettati più di 200 campioni di sangue provenienti da bambini e adulti con T-cell leucemia linfoblastica acuta, rivelando diverse mutazioni comuni in UTX.

I piani sono in corso, Aifantis dice, per testare GSKJ4 contro le cellule leucemiche umane trapiantate in topi. Altri esperimenti utilizzeranno la molecola farmaco in combinazione con la chemioterapia standard in animali affetti da leucemia.

"La nostra relazione serve come un prezioso ricordo di quanto sia complesso come tumori a cellule T leucemia linfoblastica acuta può essere, e che gli enzimi possono giocare molti, persino opposti, ruoli sia la crescita del tumore e la soppressione", dice Aifantis.

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