I ricercatori Identificare difetto che causa Rare distrofie muscolari

Maggio 26, 2016 Admin Salute 0 1
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Sottili difetti nella lavorazione di una singola proteina che fornisce l'integrità strutturale per le cellule muscolari possono portare a diverse forme devastanti di distrofia muscolare, secondo gli studi di ricercatori Howard Hughes Medical Institute e dei loro colleghi presso la University of Iowa.

Gli scienziati hanno riportato in due articoli pubblicati nel 25 luglio 2002, numero della rivista Nature che difetti di enzimi responsabili della trasformazione della proteina distroglicano strutturale sono la causa di varie rare forme di distrofia muscolare che colpiscono i muscoli e causare ulteriore sviluppo anomalie cerebrali, tra cui ritardo mentale.

I nuovi risultati aiuteranno immediatamente i medici a fornire una diagnosi accurata e adeguata consulenza genetica ai pazienti e alle loro famiglie. A più lungo termine, conoscere la causa sottostante dei distrofie muscolari aiuterà i ricercatori su misura i loro interventi, secondo Howard Hughes Medical Institute investigatore Kevin Campbell. Il disturbo interrompe anche una componente importante di apprendimento e memoria, in modo da Campbell spera che gli studi del suo team saranno migliorare la comprensione dei possibili legami tra la fisiologia muscolare e neurobiologia.




Nei due articoli, Campbell ei suoi colleghi descrivono esperimenti che dimostrano che distroglicano è difettoso in malattie muscolari-occhio-cervello e Fukuyama distrofia muscolare congenita. Geni separati erano già stati identificati come difettosi in queste sindromi, ma i ricercatori non hanno capito il meccanismo di base, pur avendo informazioni sui geni coinvolti.

Campbell ei suoi colleghi affrontato il problema studiando il grande complesso di proteine ​​coinvolte in varie distrofie muscolari noti. Queste proteine, chiamato il complesso distrofina-glicoproteina, proteggono le cellule muscolari individuali da danni si estendono e si contraggono. Inoltre aiutano tenere le cellule in luogo agendo come un Velcro molecolare che lega singole celle di matrice extracellulare, fornendo un ponte critica per l'integrità fisica del muscolo. Nella forma più comune di distrofia muscolare, distrofia muscolare di Duchenne, la proteina distrofina, che fornisce un ancoraggio all'interno della cellula, è assente. Nelle distrofie Campbell studiato, il difetto è ad ancorare la cellula alla matrice extracellulare che circonda.

I ricercatori hanno scoperto che, mentre è presente sulla superficie delle cellule proteina nucleo distroglicano, manca molecole di zucchero distintivi che decorano la proteina. Il processo di aggiunta di zuccheri alle proteine, chiamato glicosilazione, è una fase di finitura importante nel trattamento di molte proteine ​​e fornisce un distintivo partner di stampa che permette vincolanti per riconoscere le proteine. "Quando gli zuccheri sono mancanti, è come Velcro senza i loop - non può attaccare", ha detto Campbell. "Come risultato, le cellule non aderiscono correttamente alla matrice extracellulare e facilmente danneggiabili." Campbell ei suoi colleghi ipotizzano che diversi geni difettosi in queste rare forme di distrofia muscolare sono coinvolti nella via biochimica che porta alla glicosilazione di distroglicano.

Ulteriori prove per l'importanza della glicosilazione distroglicano è venuto quando il primo autore Daniel E. Michele, ei suoi colleghi hanno scoperto che un modello murino di uso comune di distrofia muscolare, chiamato il topo myd, ha anche un difetto nella via biochimica che aggiunge molecole di zucchero al proteina distroglicano in muscolare e cerebrale. Oltre alla distrofia muscolare, questo mouse ha i difetti della migrazione neuronale molto simile a quello visto nei pazienti Michele studiato. La perdita del legame di dystroglycan alla matrice interrompe ancoraggio siti sulla superficie del cervello che sono cruciali per la normale migrazione neuronale. In pazienti umani, questo tipo di difetto neuronali risultati migrazione in smoothing anormale della superficie cerebrale.

"Sia il mouse e pazienti, l'unico difetto è in glicosilazione, tutti gli altri (complesso-distrofina-glicoproteina) componenti ci sono", ha detto Campbell. "Questo dimostra l'importanza del legame dystroglycan alla matrice extracellulare."

Per misurare l'effetto della perdita distroglicano in modo controllato, Steven Moore, professore di patologia alla University of Iowa, ha studiato topi in cui il gene distroglicano è stata eliminata in modo selettivo in cervello. In questi topi, hanno trovato una notevole somiglianza con il mouse sia myd e anomalie cerebrali dei pazienti. La scoperta rafforza l'ipotesi del gruppo che distroglicano è cruciale per la normale funzione cerebrale, dimostrando che la sua assenza è sufficiente a causare i difetti della migrazione neuronale osservati in pazienti distrofia muscolare.

I risultati di questi due studi sollevano ulteriori domande sul ruolo del complesso-distrofina glicoproteina in altri disturbi dello sviluppo cerebrale che si traducono in un cervello liscio, alcune delle quali sono causate da danni chimici o biologici. Ad esempio, Campbell ei suoi colleghi hanno pubblicato un articolo sul Journal of Cell Biology nel 2001 risulta che il virus linfocitica choriomeningitis può interrompere il collegamento distroglicano con la matrice extracellulare. LCMV può infettare gli esseri umani, attraversare la placenta e infettare il feto in via di sviluppo. L'infezione produce anomalie di sviluppo molto simili alla malattia muscolo-occhio-cervello e la sindrome di Walker-Warburg.

Infine, gli scienziati hanno dimostrato che i topi senza distroglicano cervello hanno anche difetti di un importante processo chiamato potenziamento a lungo termine, che aiuta a formare la memoria a lungo termine, rafforzando i legami tra le cellule nervose. "Questo lavoro dimostra che distroglicano ha due ruoli nel cervello: un ruolo di sviluppo e un ruolo sinaptica", ha detto Campbell. "E 'interessante perché apre l'intera area di apprendimento e memoria e solleva domande circa il legame tra neurobiologia e fisiologia muscolare."

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