I ricercatori Identificare Molecolare Causa di farmaco-resistente cancro alla prostata

Maggio 20, 2016 Admin Salute 0 4
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Howard Hughes Medical Institute (HHMI), i ricercatori hanno scoperto un meccanismo sorprendentemente semplice che induce le cellule tumorali della prostata di sviluppare resistenza ai farmaci contro il cancro. Gli studi indicano anche a modi specifici per migliorare i farmaci per prevenire il problema della resistenza ai farmaci in tumori della prostata.

I ricercatori descrivono il meccanismo molecolare di resistenza alla terapia anti-androgeni per il cancro alla prostata in una pubblicazione online anticipo il 21 dicembre 2003, numero della rivista Nature Medicine.

HHMI ricercatore Charles Sawyers presso l'Università della California, Los Angeles, ha guidato la ricerca. Sawyers collaborato sugli studi con HHMI investigatore Michael G. Rosenfeld della University of California, San Diego. Autori Co-lead erano Charlie Chen e Derek Welsbie del laboratorio Sawyers '. Un altro co-autore sulla carta è presso l'Università di Washington a Seattle.




Sawyers e colleghi stavano cercando di capire il motivo per cui la terapia farmacologica per il cancro alla prostata non riesce spesso, nonostante il successo iniziale. L'attuale "gold standard" per il trattamento del cancro alla prostata è costituito da un regime farmacologico che abbassa i livelli di testosterone somministrato con farmaci "anti-androgeni". Questi farmaci competere per il sito di legame per le proteine ​​recettoriali testosterone situati nelle cellule della prostata-tumorali. Quando il testosterone attiva questi recettori, che, a loro volta, attivano meccanismo cellulare interna che spinge la crescita dei tumori. "Mentre la terapia farmaco funziona in quasi tutti per un periodo di tempo, di solito misurato in anni, smette di funzionare, nonostante il fatto che i pazienti continuano a prendere i farmaci", ha detto Sawyers. "Ed è per questo che gli uomini muoiono di questa malattia."

Secondo Sawyers, le cellule tumorali diventano "ormone-refrattario", nel senso che in qualche modo "imparare" per continuare a proliferare anche in assenza dell'ormone, androgeni, che è il segnale di crescita normale.

Gli scienziati hanno motivato che uno dei modi per ottenere i segnali molecolari di guida la resistenza ai farmaci è stato quello di utilizzare il DNA tecnologia microarray per cercare specifici geni che sono attivati ​​solo nelle cellule tumorali della prostata resistenti ai farmaci. DNA microarrays misurare i relativi livelli di espressione genica nelle cellule.

Prima i ricercatori hanno potuto cercare i geni che sono attivati ​​nelle cellule resistenti ai farmaci, in primo luogo usato una tecnica chiamata xenotrapianto di stabilire tumori della prostata ormone-sensibile nei topi. Dopo che i tumori umani sono stati stabiliti nei topi, gli scienziati hanno trattato topi quindi avevano bassi livelli di androgeni, a causare i tumori al progresso ad uno stato farmaco-resistente. "Questo processo imita ciò che accade nei pazienti", ha detto Sawyers. "E il vantaggio per gli studi gene profiling è che si finisce con le cellule ormone-refrattario che sono direttamente derivati ​​da cellule ormone-sensibile. Quindi, sono altrimenti geneticamente identiche." Quando i ricercatori hanno usato DNA microarray, o "gene chip" per confrontare l'espressione genica in sette diverse serie di due tipi geneticamente abbinati di tumori della prostata, hanno trovato una sorpresa.

"I dati microarray ci hanno fatto per un solo cambiamento coerente tra tutti i xenotrapianti", ha detto Sawyers. "E questo è stato un cambiamento nell'espressione del gene per il recettore degli androgeni stesso." Secondo Sawyers, l'identificazione di una singola differenza tra tumori ormono-sensibili e ormone-refrattario era del tutto inaspettato.

"Non abbiamo mai realmente richiesto che anche essere un cambiamento coerente", ha detto Sawyers. "Siamo stati completamente pronta a trovare una firma di differenze di espressione in alcuni dei xenotrapianti e un'altra firma di altri."

I ricercatori hanno poi eseguito ulteriori esperimenti in cui hanno stabilito che l'alterazione del gene del recettore degli androgeni prodotto cambiamenti funzionali nelle cellule tumorali. Tali studi hanno dimostrato che, quando gli scienziati progettati cellule ormone-sensibile per iperespressione geni per il recettore degli androgeni, le cellule si comportavano come le cellule ormone-refrattario. Al contrario, quando hanno ridotto l'espressione del gene del recettore in cellule ormone-refrattario, le cellule hanno cominciato a comportarsi come cellule ormone-sensibile.

Essi hanno inoltre stabilito che il recettore over-espresso ormone ancora necessaria vincolante dal androgeni ligando per diventare ormone-refrattario. "Questo risultato è forse il più importante", ha detto Sawyers. "Tutti, me compreso, avrebbe mai pensato che non hai bisogno di avere ligando se sovraespresso il recettore. Il fatto che sia ancora necessario è una sorpresa, ed è molto importante per la scoperta di nuovi farmaci. Gli attuali farmaci anti-androgeni lavoro in competizione per questo sito-ligando, e questo risultato significa che il sito è ancora un obiettivo chiave per i farmaci migliori. "

Secondo i ricercatori, il fatto che i recettori richiedono ancora i loro ligandi ormone significa che le cellule tumorali del recettore-sovraesprimenti sono probabilmente attivati ​​anche bassi livelli di androgeni in pazienti che sono già in cura per ridurre i loro livelli di testosterone. Altri esperimenti dai ricercatori hanno rivelato che il normale meccanismo cellulare di segnalazione è stato ancora coinvolto nella risposta delle cellule tumorali 'agli androgeni.

Gli studi hanno anche rivelato che i livelli più alti di recettori in qualche modo convertono i farmaci anti-androgeni nella droga "agonisti" che attivano i recettori. "E 'controintuitivo, e quindi abbastanza sorprendente", ha detto Rosenfeld. "Ora abbiamo solo pochi indizi su come si verifica questa conversione. La nostra ipotesi è che il livello di recettori degli androgeni aumenta, non possono più assumere l'apparato co-repressore ad un recettore DNA legato nella cella che gli antagonisti reclutano per Previene l'azione degli agonisti. La sensibilità squisita delle cellule prostatiche di androgeni che guida la loro proliferazione potrebbe spiegare la selezione uniforme di alti livelli di recettore degli androgeni in 'resistenza' ".

Sawyers e Rosenfeld stanno collaborando su studi per determinare come si pone questa conversione. La loro speranza è che possono utilizzare le informazioni raccolte da loro ricerca per identificare una nuova generazione di antagonisti androgeni che saranno più efficaci, mentre si spera di evitare il fenomeno della conversione.

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