I ricercatori Ripristinare mancante Protein Nel Disturbo cervello genetiche rare

Maggio 5, 2016 Admin Salute 0 3
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Ricercatori UCSF hanno utilizzato con successo inibitori della proteasi per ripristinare livelli normali di una proteina chiave coinvolti nello sviluppo cerebrale precoce. Ridotti livelli di proteine ​​che hanno dimostrato di causare la rara malattia cerebrale lissencefalia, che è caratterizzata da malformazioni cerebrali, convulsioni, ritardo mentale grave e morte molto precoce nei neonati umani.

I risultati offrono una prova di principio, almeno nei topi, che l'equivalente genetica per lissencephaly umana, nota anche come malattia "cervello liscio", può essere trattata durante la gravidanza ed efficacemente invertito per produrre più prole normale. I risultati sono riportati nel numero di settembre di Nature Medicine.

Mentre il progresso è ancora in modelli animali, il lavoro è significativo in essere il primo tentativo riuscito di usare inibitori della proteasi per invertire un difetto cerebrale grave che è noto per essere causato da quantità limitate di un gene chiave, dicono i ricercatori.




La speranza è che questo approccio potrebbe anche essere usato per trattare altri difetti in utero, o anche quelli che si manifesta dopo la nascita, quando causata da un deficit parziale di un gene, secondo Anthony Wynshaw-Boris, MD, PhD, che è capo della UCSF Divisione di Genetica presso il Dipartimento di Pediatria, e un membro dell'Istituto UCSF di genetica umana.

"I ricercatori non hanno ritenuto possibile considerare tale, disturbo dello sviluppo cerebrale precoce pervasivo come lissencefalia," ha detto Wynshaw-Boris, che ha collaborato alla carta con Shinji Hirotsune, MD, PhD, in Osaka City University Graduate School of Medicine. "Non solo siamo stati in grado di mostrare un effetto cellulare chiaro di utilizzare questi inibitori della proteasi, ma anche stati in grado di trattare il disturbo in utero."

Il lavoro è il risultato di 15 anni di ricerca in collaborazione nei laboratori Wynshaw-Boris e Hirotsune sulle cause e meccanismi di lissencefalia, che è causato da una delezione o la perdita di una copia del gene LIS1 e colpisce un uno stimato in 50,000 100.000 neonati.

Nel 1998, il team ha pubblicato un documento sul lavoro che Hirotsune fatto in laboratorio Wynshaw-Boris, in cui ha prodotto un mouse con la stessa mutazione che ha visualizzato lo sviluppo del cervello difettoso. Essi hanno continuato a collaborare sulla comprensione del meccanismo d'azione di LIS1 dal Hirotsune installato il suo laboratorio indipendente in Giappone.

La ricerca attuale trovato, utilizzando questi topi, che la proteina calpaina degrada la proteina LIS1 a meno della metà dei suoi normali livelli vicino alla superficie delle cellule. Il team ha poi utilizzato uno specifico inibitore della proteasi piccola molecola di calpaina in questi topi. A livello cellulare, gli inibitori delle proteasi abilitati proteina LIS1 essere espresso a livelli quasi normali.

Il team ha poi dato iniezioni quotidiane di un inibitore della calpaina a topi in gravidanza cui feti avuto il mouse-modello di questo difetto. La prole risultante aveva cervelli più normali e non ha mostrato alcun segno di ritardo mentale.

"Questo studio è in realtà un principio proof-of-non solo per il trattamento di complesse patologie cerebrali dello sviluppo, ma anche per qualsiasi disturbo con livelli proteici ridotti dove proteasi normalmente svolgono un ruolo nella rottura che le proteine", ha detto Hirotsune. "Questo sarà molto più difficile da applicare agli esseri umani, a causa dei problemi di sicurezza coinvolte, ma potrebbe portare a nuove terapie che potrebbero essere efficaci per una vasta gamma di disturbi dello sviluppo."

Gli scienziati sanno che la perdita di una delle due copie della forma umana del gene, noto come LIS1, impedisce alle cellule nervose immature migrare dalla profondità nel cervello fino alla superficie della corteccia cerebrale emergente.

Come risultato, queste cellule immature stallo a punto intermedio nella loro migrazione, causando il cervello per sviluppare una superficie liscia, priva del tessuto nervoso contorto che consente agli esseri umani di pensare e funzione. La malattia risultante, lissencefalia, varia gravità, ma sempre porta a ritardo, convulsioni e la morte della prima infanzia.

Autori di joint lead del carta erano Masami Yamada e Yuko Yoshida, che, insieme a Daisuke Mori, Takako Takitoh e Hirotsune sono con il Dipartimento di Genetica Disease Research, in Osaka City University Graduate School of Medicine, in Giappone. Altri co-autori includono Mineko Kengaku e Hiroki Umeshima, presso l'Istituto per le Scienze integrate Cell-Material, Kyoto University; Keizo Takao e Tsuyoshi Miyakawa da Fujita University Health, l'Ingegneria Genetica e gruppo Genomica Funzionale a Kyoto University Faculty of Medicine, e il Giappone Scienza e della Tecnologia Agenzia. Makoto Sato, presso l'Università di Fukui Divisione di Biologia Cellulare e Neuroscienze, sono anche co-autori sulla carta.

Lo studio è stato finanziato da Grant-in-Aid per la ricerca scientifica del Ministero dell'Istruzione, della Scienza, Sport e Cultura del Giappone. E 'stato sostenuto anche dalla Fondazione per la promozione della Sagawa ricerca sul cancro, il cellulare Science Research Foundation, il Giappone Spina Bifida Idrocefalo & Research Foundation, Takeda Science Foundation, l'Hoh-Ansha Foundation e Cluster Knowledge Initiative Foundation Research e sovvenzioni dal National Institutes della Salute.

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