I ricercatori scoprire le principali diabete suscettibilità Gene

Giugno 16, 2016 Admin Salute 0 1
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In una scoperta che fornisce una spinta enorme per gli scienziati interessati a diabete o la genetica, i ricercatori della University of Chicago, l'Università del Texas-Houston Health Science Center, e diversi centri di supporto hanno identificato il principale gene di suscettibilità per il tipo 2 o non diabete mellito insulino-dipendente (NIDDM) in messicani americani. Il gene gioca anche un ruolo in almeno due distinte popolazioni europee.

La scoperta, pubblicata nel numero di ottobre 2000 del Nature Genetics, individua una nuova e inaspettata via biochimica che porta al diabete e suggerisce nuovi approcci alla prevenzione, diagnosi e trattamento.

Identificare questo nuovo gene del diabete è anche un grande colpo per la genetica. Questa è la prima volta che un approccio genoma ha portato successo alla identificazione di un gene di suscettibilità responsabile di un disturbo comune, geneticamente complesso.




"Bell e colleghi 'realizzazione è un' tour de force '", ha detto Allen Spiegel, MD, direttore del National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali. "In realtà l'identificazione dei geni di suscettibilità per le malattie come il diabete con 'complesso' invece di semplice eredità mendeliana si è rivelata estremamente difficile."

"Inoltre", ha aggiunto Spiegel, "l'identificazione di questo gene - uno che non avrebbe saltato alla mente come un candidato naturale - è emozionante perché dovrebbe portare ad una maggiore comprensione della patogenesi del diabete di tipo 2, ed eventualmente a nuove forme di trattamento ".

"Trovare questo gene finalmente ci permette di andare dopo strategie di trattamento del diabete che affrontino i difetti molecolari alla base piuttosto che i sintomi", ha detto il leader team di ricerca Graeme Bell, Ph.D., Louis Block Professore di Biochimica e Biologia Molecolare e di Medicina e un ricercatore nel Howard Hughes Medical Institute presso l'Università di Chicago.

"Allo stesso tempo," Campana, aggiunge, "il nostro successo inaspettato, e le tecniche che abbiamo sviluppato lungo la strada, dovrebbe ripristinare la fede nella potenza di approcci genetici e di fornire gli strumenti per identificare i geni per altre patologie geneticamente complessi comuni, come ad esempio ipertensione, obesità, malattie psichiatriche o asma. "

Diabete di tipo 2, o NIDDM, colpisce circa 135 milioni di persone in tutto il mondo, tra cui più di 15 milioni di americani, quasi il sei per cento della popolazione degli Stati Uniti e il 18,4 per cento di quelli oltre i 65 anni quasi 2.200 nuovi casi sono diagnosticati ogni giorno negli Stati Uniti, per per un totale di 798 mila ogni anno. Questo tasso è in costante aumento. Il diabete è la settima causa di morte negli Stati Uniti, dove si stima il costo della malattia di superare 98 miliardi dollari ogni anno.

Nel diabete di tipo 2 il corpo non può produrre abbastanza insulina o non utilizzare in modo efficace. Se questo va trattata, glucosio - una forma di zucchero - accumula nel sangue, lentamente danneggiare il sistema cardiovascolare, reni, occhi e nervi. Si tratta di una delle principali cause di malattie cardiache, ictus, danni ai nervi e cecità, e la principale causa di amputazioni e insufficienza renale.

La malattia è ancora più comune in particolari gruppi etnici, che colpisce il 10,6 per cento di tutti gli americani messicani, il 10,8 per cento degli afroamericani e ben il 50 per cento degli indiani Pima, una tribù di nativi americani basata in Arizona.

Trovare i geni responsabili per il diabete di tipo 2 è stata insolitamente difficile, perché il diabete non è una singola malattia ma un gruppo di malattie correlate con sintomi simili. Anche se alcune forme insolite di diabete sono causati da specifiche mutazioni di un singolo gene, le forme più comuni risultano dall'interazione di molteplici fattori genetici e ambientali, tra cui l'obesità e la mancanza di esercizio fisico.

Inoltre, poiché la malattia non solo riduce durata, ma anche è tipicamente diagnosticata dopo i 40 anni, è stato difficile raccogliere grandi famiglie multi-generazione normalmente utilizzati per studi genetici.

Ma unendo le forze con Craig Hanis, Ph.D., dal Centro di Genetica Umana presso l'Università del Texas a Houston, la squadra di Bell è stato in grado di bypassare la necessità per le famiglie multi-generazione.

Hanis e U.T. Houston colleghi hanno trascorso quasi due decenni a studiare e lavorare con una comunità di messicani americani in Starr County, Texas, un gruppo con tassi molto elevati di diabete. La squadra di Hanis è stato in grado di fornire ampie storie familiari, dati clinici e campioni di DNA da 330 coppie di fratelli e sorelle affetti da diabete.

Nel 1996, un team guidato da Bell e Hanis è stato in grado di dimostrare il collegamento tra un aumento del rischio di diabete in questi americani messicani e un gene sconosciuto situato vicino ad una estremità del cromosoma 2, che hanno chiamato NIDDM1.

Tuttavia, nessuno studio di una malattia complessa era mai stato in grado di fare il passo successivo, per identificare il gene specifico che era stato inizialmente localizzato da linkage.

"La gente continuava a dirci che era impossibile", ricorda Bell. Ma lavorare con i campioni del Texas, Bell e collega, genetista statistico Nancy Cox, Ph.D., professore associato di genetica umana presso l'Università di Chicago, ha sviluppato diverse nuove tecniche analitiche che hanno permesso loro di concentrarsi su NIDDM1.

Questo approccio statistico, insieme con il sequenziamento sempre più dettagliata di più campioni di DNA per confermare o ad escludere geni candidati, ha portato ad una variazione minuscolo autori all'interno di un gene finora sconosciuto sul cromosoma 2 che ordinatamente segregata con predisposizione alla malattia.

Il gene che etichettata come codici NIDDM1 per una nuova proteina, calpain 10.

Le proteasi sono calpains - sostanze che regolano la funzione di altre proteine ​​tagliandoli pezzi unici, rendendo la proteina alterata più o meno attiva.

Calpaine si trovano in tutte le cellule umane e in tutto il regno animale. I ricercatori hanno scoperto una qualche forma di calpaina 10 in ogni umano adulto o tessuto fetale esaminati.

Il gene calpaina 10 è costituito da 15 segmenti funzionali, chiamati esoni. Con splicing insieme questi 15 pezzi di proteina in leggermente diversi modelli corpo fa almeno otto diverse versioni di questa proteina. Diverse forme di proteina sono stati trovati in diversi tipi di tessuto, comprendente una forma trovata solo nelle isole pancreatiche producono insulina.

Le funzioni precise della maggior parte dei calpains rimangono sconosciute. Le mutazioni di uno di loro - noto come calpain 3 - è stato collegato a una malattia rara chiamata distrofia muscolare dei cingoli.

Ma la squadra di Bell ha scoperto una variante molto più sottile, e più sorprendente,. Hanno trovato schiacciante evidenza che l'anomalia suscettibilità provocando nel gene calpaina 10 non si verifica in uno dei 15 esoni che forniscono il modello per le diverse forme di calpaina 10, ma in un introne - un pezzo di DNA non codificante, talvolta denominato 'DNA spazzatura' - che separa i esoni. La questione genetica non-funzionale è impiombato quando il DNA viene trascritto in RNA.

Il cambiamento genetico minuscolo che può causare la suscettibilità al diabete si trova in introni 3, in un luogo soprannominato UCSNP-43 (per l'Università di Chicago polimorfismo a singolo nucleotide-43). È una versione alternativa di un singolo blocco di costruzione del DNA, spostando una adenina (A) ad una guanina (G), cambiando solo uno dei tre miliardi di coppie di basi che costituiscono il genoma umano. Questa alterazione minuto del DNA agisce in modo recessivo; individui che ereditano due copie della versione "G" hanno aumentato rischio di diabete.

"Trovare una mutazione significativa in un introne è quasi, ma non del tutto, inaudito", ha osservato Campana. Ci sono altri esempi. Uno è stato trovato nel moscerino della frutta, nel gene per un enzima che scompone l'alcol. Più recentemente una variante introne umano è stato scoperto che è associato con densità ossea ridotta.

Suscettibilità al diabete, tuttavia, risulta essere ancora più complesso. Nel confermare il ruolo di SNP-43, i ricercatori hanno poi resi conto che le altre due variazioni genetiche all'interno dello stesso gene - UCSNP-19 (in introne 6) e UCSNP-63 (introne 13) - agiscono insieme con UCSNP-43 a incidere rischio. Due copie del allele "G" a UCSNP-43 sono stati richiesti, ma i pazienti più a rischio ha avuto anche due versioni differenti del gene in siti 19 e 63.

Con due versioni leggermente diverse del gene in tre siti, ci sono otto possibili combinazioni; i ricercatori hanno trovato solo quattro pazienti testati. Se le due versioni in ogni sito sono etichettati '1' e '2', la combinazione più comune messicana americani era 112 su un cromosoma e 121 dall'altro. La combinazione 112/121 è stato associato con un triplice aumento del rischio di diabete. La combinazione 112/111 ha avuto alcun effetto sul rischio. La combinazione 112/221 diminuzione del rischio.

I ricercatori sospettano che queste variazioni genetiche lavorano insieme per alterare il modo in cui il gene è espresso in diversi tessuti. Propongono un modello "two-hit", in cui un allele della versione ad alto rischio altera calpaina 10 espressione nelle cellule beta produttrici di insulina del pancreas, e l'altro allele altera espressione in cellule muscolari o adiposi, tessuti che sia l'uso o negozio di glucosio.

Perché la scoperta è stata così sorprendente e le tecniche in modo innovativo, gli arbitri di Nature Genetics hanno chiesto una serie di studi di supporto per aiutare a verificare la constatazione, ritardando la pubblicazione da quasi diciotto mesi.

Uno di questi studi, un articolo correlato da pubblicare nel numero di ottobre del Journal of Clinical Investigation, dimostra l'effetto della variazione del gene in un gruppo etnico diverso a rischio estremamente elevato per il diabete, gli Indiani Pima. Lavorare con il team di Bell, Leslie Baier, Ph.D., della Fenice Epidemiologia e Clinica Filiale di ricerca del National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali, esaminato gli effetti della calpaina 10 a Pima Indians, che hanno la più alta prevalenza mondo diabete di tipo 2.

Essi hanno scoperto che gli indiani Pima senza diabete ma con due copie della versione "G" di UCSNP-43 ha prodotto il 53 per cento in meno di RNA messaggero per calpain 10 in cellule muscolari. Hanno anche scoperto che questi soggetti non-ancora-diabetici hanno una serie di anomalie metaboliche, tra cui basso metabolismo e aumento della resistenza all'insulina, che assomigliano diabete mite.

Questi effetti metabolici sono sorprendentemente coerenti con una teoria di 30 anni, che alcuni gruppi etnici si sono evoluti geni "parsimoniosi", che storicamente li protette in tempi di carestia, ma li possono mettere in pericolo nel contesto attuale di sovrabbondanza nutrizionale. Pima con la versione "G" del gene calpaina 10 dimostrano molte delle caratteristiche associate con un bilancio energetico più frugale, come la diminuzione di sonno tasso metabolico e una tendenza all'accaparramento piuttosto che 'bruciare' il glucosio.

La variazione genetica non causa diabete di per sé, gli autori sottolineano. Il gene calpaina 10 interagisce con i fattori dello stile di vita come la dieta, l'esercizio fisico e altri geni, in particolare uno sul cromosoma 15, a causare il diabete. La combinazione, "non è tutta la storia della responsabilità genetico", ha detto Bell, "ma pensiamo che rappresenta circa il 14 per cento della 'rischio attribuibile di popolazione' negli americani messicani e circa il quattro per cento negli europei." Se il messicano popolazione americana mancava questo gene del diabete, la prevalenza del diabete sarebbe il 14 per cento più basso.

Calpain 10 è solo una parte di questa grande famiglia di geni simili. Squadra di Bell è attualmente alla ricerca di altri calpains che possono giocare un ruolo nella predisposizione alla malattia.

Comprendere il meccanismo di queste tendenze genetiche sottili alla fine dovrebbe fornire obiettivi per nuovi farmaci, suggerisce Bell. Fino ad allora, la genetica di rischio diabete dovrebbero aiutare i medici a scoprire che giovani adulti sani sono più sensibili e cominciano a intervenire.

"Come per tutti i geni delle malattie", ha aggiunto Spiegel di NIDDK, "identificazione offre la prospettiva di diagnosi genetica, così quelli a maggior rischio può essere identificato precoce e misure di prevenzione, come l'adeguata dieta ed esercizio fisico, istituito."

Ulteriori autori della carta Nature Genetics comprendono, presso l'Università di Chicago: autori co-primo (con Nancy Cox) Yukio Horikawa e Naohisa Oda, così come Xiangquan Li, Manami Hara, Yoshinori Hinokio, Tom Lindner, Hirosata Mashima, Peter Schwartz , Laura del Bosque-Plata, Yohko Horikawa, Yukie Oda, Issei Yoshiuchi, Susan Colilla, e Kenneth Polonsky (ora a Washington Univ.); dalla Virginia Mason Research Center di Seattle, WA: Pat Concannon e Shan Wei; dalla University Medical Tokyo Women: Naoka Iwasaki; da NIDDK, Phoenix: Leslie Baier e Clifton Bogardus; presso l'Università di Lund: Svezia, Marju Orho-Melander e Leif Groop; dalla Technical University, Germania: Jan Schulze; e presso l'Università del Texas Health Science Center a Houston: Eric Boerwinkle.

Gli autori della carta Pima-fenotipo: Bell, Cox, Horikawa e N. Oda da Chicago, e Leslie Baier, Paskasari Permana, Gong-Qing Shen, Yang Xiaolin, William Knowler, Richard Pratley, Robert Hanson, David Mott e Clifton Bogardus da NIDDK.

Il laboratorio di Bell ha una lunga storia di trovare geni del diabete. Nel 1990, sono mappati MODY1, il gene responsabile di una forma insolita di diabete ad esordio precoce, una piccola regione del cromosoma 20. Nel 1992 hanno trovato MODY2, dimostrando che le mutazioni del gene per l'enzima glucochinasi causato una forma diversa di questo diabete ad esordio precoce. Nel 1997, il laboratorio di Bell trovato che i pazienti provenienti da famiglie MODY3 avevano una delle diverse mutazioni differenti nel gene per il fattore epatociti 1alpha nucleare (HNF-1a). Trovare MODY3 ha portato alla rapida scoperta di MODY1, un gene funzionalmente correlato conosciuto come HNF-4alpha.

Il NIDDK, l'American Diabetes Association, la Juvenile Diabetes Foundation, lo Stato del Texas, il Ministero della Salute e del Welfare, l'Howard Hughes Medical Institute, la Fondazione Blum-Kovler, una sovvenzione illimitata per la ricerca cardiovascolare e metabolica da Bristol-Meyers giapponese Squibb e altri fornivano supporto per questo progetto.

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