I ricercatori selettivamente Silence malattia-causando gene

Maggio 22, 2016 Admin Salute 0 1
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I geni sono a coppie, una copia dalla tua mamma e uno da tuo padre. In alcune condizioni genetiche, ereditando una cattiva, o mutante, di copie del gene da uno dei genitori è sufficiente a causare la malattia. University of Iowa ricercatori hanno dimostrato che è possibile silenziare un gene mutante senza influenzare l'espressione del gene normale. I risultati suggeriscono che la tecnica del gene-silenziamento potrebbe un giorno essere utile nel trattamento di molte malattie umane, tra cui il cancro, il morbo di Huntington e malattie genetiche simili, e le malattie virali, in cui sarebbe auspicabile disattivare selettivamente alcuni geni che causano problemi.

In particolare, i ricercatori UI sono riusciti a silenziare geni mutanti senza influenzare il normale copia del gene anche quando il mutante e il gene normale differiscono di meno di un singola lettera nel codice genetico. Lo studio apparirà nella settimana del 26 maggio in online Early Edition degli Atti della National Academy of Sciences (http://www.pnas.org).

"Se si dispone di un gene difettoso, è sufficiente spegnere e lasciare solo la buona copia di svolgere la sua funzione normale," ha dichiarato Victor Miller, uno studente laureato UI e l'autore principale dello studio. "E 'una cosa intellettualmente semplice, ma tecnicamente difficile da fare. Abbiamo dimostrato che un singolo nucleotide differenza tra un gene normale e un gene mutante può essere utilizzata per spegnere il gene mutante e l'espressione di riserva del gene normale.




"Questo lavoro è un importante prova di principio, ma è ancora una lunga strada da applicazioni cliniche", ha aggiunto Miller.

La disattivazione di un gene mutante, mantenendo il gene normale attiva sarebbe particolarmente utile nelle terapie volte a trattare cosiddette malattie ereditarie dominante. In queste malattie, una singola copia mutante di un gene ereditato da entrambi i genitori domina il gene normale producendo una proteina che è tossico per le cellule. Quindi, una terapia di successo deve rimuovere o sopprimere la malattia-gene piuttosto che semplicemente aggiungere una versione corretta. Allo stesso tempo, il gene normale può essere essenziale, quindi è importante essere in grado di mettere a tacere il gene che causa la malattia senza compromettere la copia normale. Molte condizioni neurodegenerative, tra cui la malattia di Huntington (HD) sono prevalentemente ereditati. Il gene HD è anche un esempio di un gene normale che sembra essere essenziale per il normale funzionamento.

Lavorare in coltura cellulare, i ricercatori hanno utilizzato la UI relativamente nuova tecnologia conosciuta come interferenza dell'RNA al silenzio un gene mutante che causa la condizione neurodegenerativa chiamata malattia Machado-Joseph (o Spinocerebellare Atassia di tipo 3), lasciando il gene normale solo.

Machado-Joseph malattia (MJD), il morbo di Huntington e almeno altri sette malattie neurodegenerative tutti sono causati dallo stesso tipo di mutazione genetica. Il difetto genetico in queste malattie produce una proteina mutata con anormalmente lungo tratto di un amminoacido ripetuto. La proteina mutante in ciascuna di queste condizioni è incline a raggrupparsi, formando aggregati, che sembrano danneggiare il tessuto cerebrale. Altre malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, sono anche caratterizzati da una tendenza per le proteine ​​di misfold o ciuffo nel cervello. Il team UI studia malattia Machado-Joseph perché è un buon modello per studiare questi tipi di malattie neurodegenerative.

I tentativi iniziali di mettere a tacere il gene mutante MJD di mira l'interferenza dell'RNA alla mutazione repeat espansione fallito. Così i ricercatori UI concentrati su una singola sequenza di differenza, noto anche come singolo nucleotide polimorfismo (SNP), che si verifica appena accanto alla sequenza mutata in circa il 70 per cento dei geni mutanti MJD.

"Quando abbiamo cercato di indirizzare la mutazione in sé, l'RNA interferenza non era in grado di distinguere il gene mutante del gene normale e due copie sono state soppresse", ha detto Henry Paulson, MD, Ph.D., assistente professore di neurologia UI e il principio investigatore dello studio. "Poi abbiamo notato che c'era un polimorfismo a singolo nucleotide nel gene mutante MJD che arriva subito dopo la mutazione nella maggior parte dei casi. Abbiamo identificato che la variazione nucleotidica singola con interferenza dell'RNA e che l'approccio è stato in grado di distinguere il mutante dal normale e solo battere giù il gene mutante. "

Paulson aggiunto che la scoperta che l'interferenza RNA potrebbe distinguere tra geni sulla base di un polimorfismo a singolo nucleotide era molto interessante perché il DNA di ogni persona differisce principalmente sulla base di queste variazioni uniche singola lettera nel codice genetico. Così potrebbe essere possibile utilizzare RNA interference per indirizzare unici polimorfismi a singolo nucleotide associati a geni specifici al fine di manipolare i geni.

"Anche quando non si può indirizzare una mutazione responsabile della malattia, può essere ancora possibile per indirizzare il gene mutante in base ad un SNP associato a quel gene", ha detto Paulson.

Il team di ricerca utilizzato anche RNA interference per indirizzare una mutazione responsabile della malattia reale dovuto ad una singola modifica coppia di basi in un gene. Tau è un importante proteina cellulare che è mutato in alcune demenze ereditarie che sono in qualche modo simile al morbo di Alzheimer. I ricercatori UI diretti RNA interference contro una specifica mutazione nel gene Tau che è noto per causare demenza nelle persone. Ancora una volta, l'approccio ha avuto successo nel silenziamento solo il gene mutante e non il gene normale.

"RNA interference è un eccitante nuovo strumento che può avere valore terapeutico", ha detto Paulson. "Abbiamo fornito una più avanzata per il progresso verso la realizzazione di questo potenziale terapia. Se possiamo usare questo per indirizzare un gene malattia esclusivamente, che sarà molto prezioso."

Oltre a Miller e Paulson, il team di ricerca UI incluso Haibin Xia, Ph.D., Ginger Marrs, Cynthia Gouvion, Gloria Lee, Ph.D., e Beverly Davidson, Ph.D., il Roy J. Carver Sedia in professore di Medicina, e interfaccia utente interno in medicina interna, neurologia e fisiologia e biofisica.

La ricerca è stata finanziata da sovvenzioni dal National Institutes of Health.

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