I sintomi della sindrome di Prader-Willi associati con interferenza in circadiani, geni metabolici

Marzo 19, 2016 Admin Salute 0 9
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I ricercatori del UC Davis MIND Institute e Agilent Laboratories hanno scoperto che la sindrome di Prader-Willi - un disordine genetico più noto per provocare un appetito insaziabile che può portare a obesità patologica - è associata con la perdita di RNA non codificanti, con conseguente la disregolazione dei geni circadiani e metabolici, accelerato la spesa energetica e le differenze metaboliche durante il sonno.

La ricerca è stata guidata da Janine LaSalle, un professore del Dipartimento UC Davis of Medical Microbiology and Immunology, che è affiliata con l'Istituto MIND. E 'pubblicato online in Human Molecular Genetics.

"Sindrome di Prader-Willi bambini non dormire e di notte e di avere sonnolenza diurna", ha detto LaSalle. "I genitori devono chiudere le loro dispense, perché i bambini sono frugando per cibo nel cuore della notte, anche rompendo nelle case dei loro vicini a mangiare."




Dallo studio è emerso che questi comportamenti sono radicate nella perdita di un lungo RNA non codificante che funziona per bilanciare la spesa energetica nel cervello durante il sonno. La scoperta potrebbe avere un effetto profondo su come i medici trattano i bambini con sindrome di Prader-Willi, nonché punto la strada a nuove terapie innovative, LaSalle ha detto.

La principale causa di obesità patologica tra i bambini negli Stati Uniti, di Prader-Willi comporta un complesso, e talvolta contraddittorie, gamma di sintomi. Poco dopo i bambini alla nascita con insufficienza esperienza Prader-Willi a prosperare. Eppure, dopo cominciano a nutrirsi, hanno disturbi del sonno e appetito insaziabile che portano all'obesità se le loro diete non sono attentamente monitorate.

Lo studio attuale è stato condotto in un modello murino di sindrome di Prader-Willi. Si è riscontrato che i topi ingegnerizzati con la perdita di un lungo RNA non codificante mostrato consumo energetico alterato e differenze metaboliche durante il sonno.

Prader-Willi è stata fatta risalire a una specifica regione del cromosoma 15 (SNORD116), che produce RNA che regolano l'espressione genica, piuttosto che codifica per le proteine. Quando funziona normalmente, SNORD116 produce piccoli nucleolar (SNO) RNA e una lunga RNA non codificante (116HG), nonché un terzo RNA non codificante implicato in un disturbo correlato, sindrome di Angelman. Il 116HG lunga RNA non codificante forma una nuvola all'interno dei nuclei neuronali che associa con proteine ​​e geni che regolano il metabolismo diurna nel cervello, LaSalle ha detto.

"Abbiamo pensato che la nuvola sarebbe attivando la trascrizione, ma in realtà si stava facendo il contrario", ha detto. "La maggior parte dei geni sono stati frenati dal cloud. Questa lunga RNA non codificante agiva come esca, tirando i fattori di trascrizione attivi da geni e il loro mantenimento di essere espressi."

Come risultato, perdendo snoRNAs e 116HG provoca una reazione a catena, eliminando l'RNA nube e permettendo geni circadiani e metabolici per ottenere acceso durante periodi di sonno, quando dovrebbero essere smorzata. Questo è alla base di un ciclo complesso in cui l'RNA nuvola cresciuto durante i periodi di sonno (durante il giorno per i topi notturni), abbassando i geni associati con l'uso di energia, e si ritirò durante i periodi di veglia, consentendo questi geni siano espressi. I topi senza il gene 116HG mancava il beneficio di questa nube neuronale, causando maggiore dispendio energetico durante il sonno.

I ricercatori hanno detto che il lavoro fornisce un quadro più chiaro del perché i bambini affetti da sindrome di Prader-Willi, non riesce a dormire o sentire sazi e potrebbe cambiare approcci terapeutici. Ad esempio, molti di questi bambini sono stati trattati con l'ormone della crescita a causa della bassa statura, ma questo in realtà potrebbe aumentare di altri aspetti della malattia.

"La gente aveva pensato che i ragazzi non dormivano la notte a causa del apnea del sonno causati da obesità", ha detto LaSalle. "Quello che questo studio dimostra è che il metabolismo diurno è centrale per il disordine, e che l'obesità può essere a causa di questo. Se si riesce a lavorare con questo, si potrebbe migliorare le terapie, per esempio capire i periodi migliori per amministrare i farmaci . "

Altri autori dello studio Lo studio di Weston T. Powell, Rochelle L. Coulson, Florence K. Crary, Spencer S. Wong, Robert A. Ach e Dag H. Yasui, tutti UC Davis, e Peter Tsang e N. Alice Yamada di Agilent Laboratories.

Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health concede F31NS073164 e 1R01NS076263 e Prader-Willi Foundation.

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