I test genetici in epilessia richiede più di un gene

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 7
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Immaginate due televisori a schermo piatto sintonizzati sullo stesso canale e seduta side-by-side. Da lontano, le loro foto sono praticamente gli stessi, però da vicino, si può vedere sottili variazioni in pixel - un offuscata qui, un altro caduto là fuori.

Supponiamo alcuni di questi 'pixel cattivo' sono noti per la produzione di periodici incantesimi black-out sullo schermo. Sarebbe un'immagine più nitida che rivela tutti i difetti contribuire a individuare quale delle schermate funziona perfettamente, e che uno ha bisogno di riparazione?

Sette anni fa, il dottor Jeffrey Noebels, professore di neurologia, neuroscienze e della genetica molecolare e umana presso il Baylor College of Medicine, e il Dr. Richard Gibbs, direttore del Baylor Genoma Umano Sequencing Center, ha iniziato il primo progetto di sequenziamento su larga scala di indagine quasi tutti i geni codificanti canali ionici, i "pixel" elettrici del cervello.




Questi canali sono i minuscoli pori che permettono molecole di sodio, calcio, potassio e cloruro di muoversi dentro e fuori della cellula, creando gli impulsi elettrici che guidano segnalazione all'interno delle reti del cervello. Una rottura del modello di segnalazione porta a epilessia, una malattia neurologica grave comune.

Variazioni personali

Poiché le cause della maggior parte delle epilessie rimangono misteriose, speravano di identificare specifici "pixel" che potrebbe prevedere chi avrà convulsioni. Centinaia di soggetti e terabyte di dati in seguito, Noebels, Gibbs e dei loro colleghi di BCM trovato dozzine di individualmente varianti rare nei geni dei canali ionici epilessia correlata a persone che avevano l'epilessia, e intrigante, quasi altrettanti in coloro che non hanno. Perché alcuni individui più fortunati?

Analizzando tali variazioni personali e come contribuiscono a una grande immagine fa parte della fase successiva nella comprensione epilessia inspiegabile - e molti altri disturbi legati alle malattie dei canali ionici in tutto il corpo - compreso il cervello, l'occhio, l'orecchio, il cuore, muscoli, rene e pancreas. In genere, quando un gene malattia nota è scoperto, un paziente viene detto che lui o lei è a rischio per la condizione. Tuttavia, una migliore risposta può trovarsi nei modelli di tutti i canali difettosi piuttosto che uno solo di essi.

"Siamo tutti nati con pochi pixel irregolari, ma per fortuna non sempre aggiungere fino a malattia. Ci vuole un villaggio", ha detto Noebels, che è anche direttore del Blue Bird Circle Developmental Neurogenetics Laboratorio BCM e un pioniere in genetica ricerche epilessia. Un rapporto sul lavoro appare, in questo numero della rivista Cell.

"Abbiamo iniziato guardando i canali ionici perché sono la più grande classe di geni che contribuiscono a crisi epilettiche. In alcune famiglie, anche uno solo difettoso è un interruttore generale per l'epilessia", ha detto Noebels. "Ma ci siamo subito resi conto che i piccoli difetti di altri canali potrebbero aggravare il problema in alcuni individui, o mascherare in altri. Invece di guardare un gene incriminanti alla volta e pronunciarlo colpevole, come spesso avviene in fase di test singolo gene, abbiamo ha voluto fare un passo indietro e li esaminerà. "

Pipeline di analizzare il DNA

Neurologi Baylor erano in grado di reclutare molte persone con e senza l'epilessia a partecipare allo studio del DNA, e, insieme con il genoma umano Sequencing Center, hanno sviluppato un 'canale di gasdotto ion' per analizzare il DNA.

Hanno sequenziato i exomes o codificanti regioni di 237 ion geni canale in 152 persone con epilessia e 139 individui senza epilessia e hanno confrontato i profili personali di variazione si trovano nei geni dei canali ionici.

"Abbiamo scoperto che c'erano persone perfettamente sane giro con mutazioni singole geniche che sono noti per causare l'epilessia ma non hanno la malattia", ha detto il dottor Tara Klassen, un ricercatore post-dottorato in Noebels 'laboratorio e autore principale dello studio . "Perché no?"

La risposta potrebbe riposare con il modo in cui i canali ionici lavoro, ha detto.

"Molti geni in una cellula hanno funzioni molto diverse, ed i geni mutati più si ha, il peggio si è."

Miscela complessa di canali

I canali ionici funzionano in modo diverso. Essi sono una famiglia di geni che tutte sintonizzare i modelli di cottura di cellule cerebrali in piccoli modi sovrapposti. Si aprono e si chiudono a ritmi diversi e in combinazioni diverse, ma insieme condividono il controllo dell'eccitabilità globale nelle reti di nervi. Quando alcune reti diventano sovraeccitati, un sequestro può provocare.

"Concludiamo che l'epilessia può derivare da una miscela complessa di canali alterati, e può essere impedito da altri canali che lavorano in background", ha detto Noebels. "Se si lavora male, un altro può compensare lavorare meglio. La combinazione può mascherare il difetto individuale."

"Guardando un profilo completo, piuttosto che saltare a una conclusione dopo un singolo risultato cambia completamente il nostro modo di pensare a come consigliare coloro che potrebbero risultare positivi per una singola variante genetica," ha detto.

"Ora sappiamo il profilo di queste variazioni di canale è più importante la presenza di ogni singolo difetto del canale ionico, e che la comprensione del significato del profilo e la sua applicazione ai pazienti richiede le competenze non solo di neurologi, ma anche specialisti e Bioinformatica esperti di elaborazione di modelli computazionali della malattia ", ha detto Noebels. "Il passo successivo è quello di prendere il profilo genico di ioni e capire che cosa significa per l'individuo."

Analisi genomica personalizzata

Questa comprensione potrebbe anche portare ad una migliore terapia. Quasi un terzo delle persone con epilessia non risponde ai farmaci attualmente utilizzati per trattare il disturbo. Molti di questi farmaci bersaglio singoli geni canali ionici implicati nell'epilessia.

"Abbiamo anche trovato che era abbastanza comune per una persona con epilessia di avere più di una causa genetica per questo," ha detto. "E se un individuo ha l'epilessia derivante da cinque o più difettosi canali ionici? Un farmaco non li coprire."

Questo risultato è un meraviglioso esempio di come si possa portare l'analisi genomica personalizzata più vicino alle cure sanitarie di tutti i giorni, ha detto Gibbs. "Ora sappiamo quanto sia importante il modello di varianti rare presenti in ogni individuo può davvero essere."

Altri che hanno partecipato a questo lavoro includono Caleb Davis, Alica Goldman, Dan Burgess, Tim Chen, David Wheeler, John McPherson, Traci Bourquin, Lora Lewis, Donna Villasana, Margaret Morgan e Donna Munzy, tutti BCM.

Il finanziamento per il lavoro è venuto dal Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Stroke, la Human Genome Research Institute Nazionale, il Longenbaugh Fondazione Gillson e il Blue Bird Circle Foundation di Houston.

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