I topi infetti da virus monoclonale Cures West Nile

Aprile 25, 2016 Admin Salute 0 0
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22 aprile 2005 - Un anticorpo monoclonale di nuova concezione in grado di curare i topi infettati con il virus del Nilo occidentale, scienziati della Washington University School of Medicine in relazione St. Louis. Se ulteriori studi confermano l'efficacia e la sicurezza di anticorpo, potrebbe diventare uno dei primi anticorpi monoclonali utilizzati come trattamento per una malattia infettiva.

In un ceppo di topi che normalmente ha solo un tasso di sopravvivenza del 10 per cento dopo l'infezione del Nilo occidentale, gli scienziati hanno scoperto che una singola dose di anticorpi somministrato subito dopo l'infezione potrebbe aumentare i tassi di sopravvivenza al 90 per cento o superiore.

"A nostra conoscenza, questi esperimenti sono la prima dimostrazione riuscita di l'utilizzo di un anticorpo umanizzato come terapia post-esposizione contro una malattia virale," dice ricercatore senior Michael Diamond, MD, Ph.D., assistente professore di microbiologia molecolare, patologia e immunologia e della medicina. "Hanno anche suggerire terapie a base di anticorpi possono avere un'utilità più ampia contro le altre malattie infettive."




Diamante sottolinea che MacroGenics Inc., di Rockville, Md., Una società che ha contribuito allo studio e concesso in licenza l'anticorpo da Washington University, deve compilare altri studi preliminari prima che l'anticorpo può essere testato negli esseri umani. Ma lui ei suoi colleghi sono entusiasti sia per l'apparente potenza dell'anticorpo e il suo potenziale per aiutarli ad esplorare nuove possibilità per il trattamento di virus collegati che sono cause più prolifici di malattie umane e di morte.

"Potremmo dare una singola dose di questo anticorpo nei topi fino a cinque giorni dopo l'infezione, quando il virus del Nilo occidentale era entrato nel cervello, e potrebbe ancora li curare", dice Diamond. "E 'anche completamente protetto contro la morte dalla malattia."

Diamante ei suoi colleghi riferiranno i loro risultati nel numero di maggio di Nature Medicine.

Nel 2004, il virus del Nilo occidentale riferito causato 2.470 infezioni e 88 morti negli Stati Uniti. Il virus dalle zanzare, in primo luogo isolato in Africa nel 1937, si diffuse in Medio Oriente, Europa e Asia prima di arrivare negli Stati Uniti nel 1999. La maggior parte delle infezioni con il virus sono lievi o senza sintomi, ma le infezioni nelle persone con indeboliti sistema immunitario e gli over 50 a volte portare a complicazioni gravi o morte.

Gli scienziati inizialmente prodotto un panel di molti anticorpi del virus del Nilo occidentale da cellule di topo. Il sistema immunitario umano sarebbe cancellare questi anticorpi stranieri in fretta, in modo che quando avevano identificato un anticorpo potente, gli scienziati MacroGenics tagliato il materiale genetico che controlla il targeting della anticorpi e clonato in un anticorpo umano. L'anticorpo "umanizzato" dovrebbe essere meno probabilità di indurre una risposta del sistema immunitario umano negativo. Una seconda serie di test nei topi ha confermato che i nuovi anticorpi mantenuto la loro capacità di bloccare il virus West Nile.

Altri anticorpi monoclonali sono attualmente in fase di sviluppo o l'uso come anti-cancro e trattamenti anti-infiammatori. Un anticorpo contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) è approvato per l'uso come trattamento profilattico nei bambini a rischio di malattia negli ospedali. Diversamente l'anticorpo del virus del Nilo occidentale, però, l'anticorpo RSV deve essere dato prima infezione.

West Nile virus appartiene a una famiglia di virus conosciuto come flavivirus, molti dei quali si diffondono da punture di zanzara. Altri flavivirus sono il virus che causa la febbre dengue, un'infezione potenzialmente mortale diffusa in città tropicali. Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie epidemiologi stimano che ci are100 milioni di casi di dengue nel mondo ogni anno.

"Un sacco di quello che stiamo imparando dalla anticorpi del virus West Nile sarà di conseguenza per lo sviluppo di un vaccino pediatrico dengue," dice il co-autore Daved Fremont, Ph.D., professore associato di biochimica e biofisica molecolare e di patologia e immunologia. "Attualmente non ci sono vaccini sicuri per le infezioni dengue."

Intuizioni importanti provenienti dalla produzione e selezione del nuovo anticorpo includono una stretta correzione in cui l'anticorpo si lega al virus del Nilo occidentale. Anticorpi genere funzionano attaccando a un pezzo di una cella straniera o sostanza che induce le cellule del sistema immunitario note come macrofagi per raccogliere la sostanza e chiaro dal corpo.

Il legame con l'invasore è solo l'inizio della battaglia, però. Alcuni anticorpi possono legarsi a un invasore ma farlo in un modo che non riesce a rallentare l'invasore basso o innescare una risposta da macrofagi. In un caso raro che coinvolge il virus della dengue, anticorpi possono aderire al virus in modo che accelera l'infezione.

Da loro pool iniziale di anticorpi del virus del Nilo occidentale, i ricercatori hanno individuato 46 che potrebbe legarsi alla proteina West Nile virus busta '(E). Ulteriori test hanno mostrato che 12 potrebbe legarsi al virus in modo che costantemente neutralizzata esso, chiudendo infezioni in colture cellulari e nei topi.

Per determinare dove questi anticorpi neutralizzanti potentemente erano vincolanti per la proteina dell'involucro, un compito nota come la mappatura degli epitopi, ricercatori modificato un sistema di screening basato su lievito. Il sistema di farli testare anticorpi individuali per la loro capacità di legarsi a molte versioni della proteina E, ciascuno con lievi modifiche. Analizzando le variazioni delle versioni della proteina che avevano anticorpi legame difficoltà, hanno isolato prima una regione della proteina E, nota come dominio III, e poi un gruppo di aminoacidi nel dominio.

"La grande sorpresa per noi era che tutti gli anticorpi neutralizzanti potentemente sembra riconoscere la stessa regione generale di questo settore", dice Fremont. "E 'stato molto coerente, tutti gli anticorpi neutralizzanti che legano questo dominio aderire a quella zona,. Tutti gli anticorpi non neutralizzanti che legano questo dominio aderire a diverse aree"

Fremont rileva che, mentre le proteine ​​E di varie flavivirus sono generalmente molto simili, dominio III può variare in modo significativo. Lui e gli altri stanno lavorando per il dettaglio i meccanismi precisi che consentono al nuovo anticorpo Nilo occidentale per bloccare l'infezione virale.

Diamond e Fremont sono alla ricerca di altre aree del E proteina del virus West Nile che gli anticorpi possono legarsi e neutralizzare il virus. Diamante è anche utilizzando il sistema di screening lievito per epitopi mappare i siti sul virus della febbre dengue in cui gli anticorpi possono legare e inavvertitamente migliorare l'infezione, invece di combatterlo.

"Noi in realtà non capiamo a livello molecolare che cosa sta accadendo in questi casi, che sono chiamate anticorpi che aumenta,", spiega Diamond. "Mappatura epitopi può aiutarci a capire meglio questa interazione potenzialmente pericolosa."

I ricercatori MacroGenics erano coautori di questa carta, e Diamond ora serve come consulente per l'azienda.

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Oliphant T, Engle M, Nybakken GE, Doane C, Johnson S, L Huang, Gorlatov S, Mehlhop E, Marri A, Chung KM, Ebed GD, Kramer LD, Fremont DH, Diamante MS. Sviluppo di un anticorpo monoclonale umanizzato, con potenziale terapeutico contro il virus West Nile. Nature Medicine, maggio 2005.

Questa ricerca è stata sostenuta da un finanziamento dal National Institute of Allergy e Malattie infettive e il Vaccine Foundation Pediatric Dengue.

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