Il cancro del polmone e il melanoma messo a nudo

Maggio 14, 2016 Admin Salute 0 2
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Tutti i tumori sono causati da mutazioni nel DNA delle cellule tumorali che vengono acquisite durante la vita di una persona. Gli studi, di un melanoma maligno e cancro ai polmoni, rivelare per la prima volta essenzialmente tutte le mutazioni nei genomi di due tumori.

Il cancro al polmone provoca circa un milione di morti ogni anno nel mondo: quasi tutti sono associati con il fumo. Il numero di mutazioni trovate suggeriscono che un fumatore tipico avrebbe acquisito una mutazione ogni 15 sigarette fumate.




Anche se il melanoma maligno comprende solo il 3% dei casi di cancro della pelle, è la causa di tre dei quattro decessi per cancro della pelle. Il genoma melanoma conteneva più di 30.000 mutazioni che portavano un record di come e quando si sono verificati durante la vita del paziente.

"Questi sono i due principali tipi di cancro in tutto il mondo sviluppato per cui conosciamo l'esposizione primaria", spiega il professor Mike Stratton, del Cancer Genome Project presso il Wellcome Trust Sanger Institute. "Per il cancro del polmone, è il fumo di sigaretta e per il melanoma maligno è l'esposizione alla luce solare. Con queste sequenze genomiche, siamo stati in grado di esplorare in profondità nel passato di ogni tumore, scoprendo con notevole chiarezza le impronte di questi mutageni ambientali sul DNA , avvenuta anni prima che il tumore è diventato evidente.

"Possiamo anche vedere i disperati tentativi del nostro genoma di difendersi contro il danno provocato dalle sostanze chimiche nel fumo di sigaretta o il danno da radiazioni ultraviolette. Le nostre cellule combattono furiosamente indietro per riparare i danni, ma spesso perde quella lotta."

Gli studi hanno usato nuove e potenti tecnologie di sequenziamento del DNA per decodificare completamente il genoma di entrambi tessuto tumorale e tessuto normale da un cancro ai polmoni e un paziente melanoma maligno. Confrontando la sequenza del genoma del cancro al genoma da tessuto sano potevano ritirare le modifiche specifiche per il cancro. Gli studi sono i primi a produrre descrizioni complete genoma di tutte le classi di mutazioni, producendo conti ricchi dei cambiamenti genetici nello sviluppo dei due tumori.

"Nel campione melanoma, possiamo vedere la firma di luce solare cubitali nel genoma", spiega Andy Futreal, del Wellcome Trust Sanger Institute. "Tuttavia, con entrambi i campioni, perché abbiamo prodotto cataloghi sostanzialmente completi, possiamo vedere altri, processi più misteriose che agiscono sul DNA. Infatti, da qualche parte tra le mutazioni che hanno trovato in agguato quelli che guidano le cellule a diventare cancerose. Inseguimento giù sarà la nostra sfida per i prossimi anni ".

Il genoma del cancro al polmone conteneva più di 23.000 mutazioni, il melanoma più di 33.000. Identificare le mutazioni causative tra il gran numero trovato pone una sfida, ma le sequenze del genoma completo significa, che per la prima volta, che la sfida può essere affrontata.

"Quasi dieci anni dopo, siamo ancora raccogliendo i benefici della prima sequenza del genoma umano e abbiamo molto ancora da fare per fare i conti con questi nuovi paesaggi interrotte di genomi del cancro", spiega il dottor Peter Campbell del Wellcome Trust Sanger Institute. "Ma la conoscenza si estrae nei prossimi anni avrà importanti implicazioni per il trattamento. Identificando tutti i geni del cancro, saremo in grado di sviluppare nuovi farmaci che hanno come target i geni mutati specifici e capire quali pazienti potranno beneficiare di questi nuovi trattamenti. "

Un catalogo completo del genoma per ogni paziente, si dovrebbero aiutare selezionare tra i trattamenti e di trattamento diretto nel modo più efficiente e conveniente. L'Istituto Sanger sta già lavorando con i ricercatori del Massachusetts General Hospital su un progetto su larga scala per legare cambiamenti genetici nei tumori per le loro risposte ai trattamenti antitumorali.

"Vogliamo guidare l'assistenza sanitaria attraverso una migliore comprensione della biologia della malattia", dice Sir Mark Walport, direttore del Wellcome Trust. "I risultati precedenti del nostro Progetto Genoma Cancro sono già inseriti in studi clinici, e questi straordinari nuovi studi sottolineano ulteriormente le straordinarie intuizioni scientifiche e benefici per i pazienti che derivano dallo studio del genoma delle cellule tumorali.

"Questo è il primo assaggio del futuro della medicina del cancro, non solo in laboratorio, ma alla fine nella clinica. I risultati di oggi andranno ad alimentare la conoscenza, metodi e pratica nella cura del paziente."

Il genoma umano è grande. Inoltre, ci sono più di cento diversi tipi di cancro e sequenziamento genomi è costoso. Per garantire che migliaia di tumori in ultima analisi sono in sequenza nello stesso modo in cui questi due, il Consorzio International Cancer Genome è stata stabilita, sul modello del progetto Genoma Umano si coordinare il sequenziamento del genoma del cancro in tutto il mondo.

Questi cataloghi delle mutazioni attraverso la grande diversità dei tipi di cancro fornirà potenti intuizioni nella biologia del cancro e sarà la base per la comprensione del nesso di causalità cancro e migliorare la prevenzione, la diagnosi e il trattamento.

Una mutazione di un giorno: devastazioni in un genoma del cancro al polmone

La ricerca pubblicata su Nature dimostra che il genoma di un malato di cancro ai polmoni ha più di 20.000 mutazioni: questo totale implica che un fumatore tipico avrebbe acquisito una mutazione ogni 15 sigarette fumate. Il genoma del cancro è devastato da mutazioni, molte delle quali sono riparati come il genoma cerca di difendersi.

In molti casi, la battaglia è persa e alcune delle molte migliaia di mutazioni colpito geni chiave e portare al cancro.

Nello studio, i ricercatori hanno confrontato i genomi di normali cellule del sangue e le cellule tumorali di un paziente con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Essi sequenziato il genoma di un totale di 60 volte di sviluppare un catalogo completo di tutti i tipi noti di mutazione del DNA.

"Per la prima volta, abbiamo una mappa completa di tutte le mutazioni in una cellula tumorale", ha detto il dottor Peter Campbell, autore maggiore sul lavoro, dal progetto Cancer Genome presso il Wellcome Trust Sanger Institute, "Il profilo delle mutazioni abbiamo osservato è esattamente quello previsto dal tabacco, il che suggerisce che la maggior parte dei 23.000 che abbiamo trovato sono causati dal cocktail di sostanze chimiche presenti nelle sigarette. Sulla base delle stime medie, possiamo dire che una mutazione è fissata nel genoma per ogni 15 sigarette fumate . "

Le mutazioni vanno da variazioni di una singola lettera nel codice di delezioni o riarrangiamenti di centinaia di migliaia di lettere. La maggior parte sono mutazioni "passeggero", precedentemente definiti dal gruppo come mutazioni che non influenzano lo sviluppo del tumore, ma sono una conseguenza della ambiente altamente mutageno in molte cellule tumorali.

"I tumori si verificano quando il controllo del comportamento delle cellule è perso - le cellule crescono come, quando e dove non dovrebbero", spiega Andy Futreal dal Wellcome Trust Sanger Institute. . "Le mutazioni nel DNA causati da, per esempio, il fumo di sigaretta sono trasmessi a ogni successiva generazione di cellule figlie, una registrazione permanente del danno fatto come un archeologo, possiamo cominciare a ricostruire la storia del clone cancro - rivelando un record di esposizioni passate e danni accumulati nel genoma. "

Lo studio è stato così completo che la squadra poteva vedere le firme di un sistema sconosciuto di riparazione del DNA, riducendo le mutazioni nei geni altamente attivi, suggerendo il genoma cerca di preservare queste regioni al di sopra molti altri.

Tuttavia, come gli studi precedenti hanno suggerito, non c'era una mutazione che si è distinto come 'polmone gene del cancro'. Un gene - CHD7 - è risultato essere mutato in diversi campioni SCLC. Questo gene è parte di un modello emergente che i tumori spesso contengono mutazioni in geni che sono generalisti a regolare l'attività genetica fianco cambiamenti più specifici.

Questo lavoro e lo studio compagno di melanoma maligno utilizzando sequenziamento massicciamente parallelo presagire un'epoca in cui le forze di mutageni che modellano il nostro genoma può essere descritta e le conseguenze di questi processi possono essere decodificati.

E 'chiaro che i tassi di caduta cancro del polmone a circa normale circa 15 anni dopo aver smesso di fumare: il sospetto è che le cellule del polmone che contengono mutazioni vengono sostituite da nuove cellule derivate da cellule staminali polmonari che sono chiare di mutazione.

"Questa è una malattia difficile da diagnosticare e trattare", continua il professor Stratton, "ma per fortuna noi non so come le persone possono ridurre il rischio di cancro al polmone, anche i fumatori a ridurre sostanzialmente il loro rischio, dando ora -. Più passa il tempo off tabacco, più il rischio diminuisce. "

Firme di luce solare: maligno melanoma genoma contiene 33.000 mutazioni

In uno studio di riferimento, i ricercatori hanno descritto il primo catalogo completo di mutazioni somatiche in un genoma del cancro. L'ampiezza e la chiarezza della visione del genoma di un paziente con melanoma maligno è pari solo uno studio compagno di cancro ai polmoni, pubblicato nello stesso numero di Nature.

Il genoma melanoma contiene più di 33.000 mutazioni, molte delle quali portano l'impronta della causa più comune di melanoma - esposizione a raggi ultravioletti (UV). Ma il catalogo completo di mutazione rivela altre mutazioni più insoliti e molti non legati all'esposizione ai raggi UV.

Il melanoma maligno è responsabile di tre su quattro decessi per cancro della pelle: la maggior parte delle forme di cancro della pelle sono relativamente curabili, specialmente se diagnosticato precocemente.

"Si tratta di una visione senza precedenti di un genoma del cancro", spiega il professor Michael Stratton, del Cancer Genome Project presso il Wellcome Trust Sanger Institute. "Scritto all'interno di questo codice è la storia di questo tipo di tumore -. Le sue mutazioni di luce UV e le mutazioni acquisite quando si diffuse nel paziente Abbiamo rivelato l'archeologia di esposizione in questo genoma del cancro, che diventa un palinsesto di mutazioni successive. "

"E 'incredibile quello che si può vedere in questi genomi", commenta il dottor Peter Campbell del Wellcome Trust Sanger Institute. "Mutazioni UV-indotta dalla luce lasciano una firma tipica, formando la stragrande maggioranza delle mutazioni.

"Infatti a causa della chiarezza dei dati sul genoma, possiamo distinguere alcune delle prime, mutazioni indotte dai raggi UV dalle mutazioni successive che non hanno questa firma, presumibilmente avvenuti dopo le cellule tumorali diffuse dalla pelle ai tessuti più profondi.

La sequenza mostra anche i tentativi del genoma per proteggersi da danni, con sistemi di riparazione del DNA più attivi nelle regioni del gene, mentre le regioni tra geni sono lasciati meno ben custodito. Anche con queste azioni, 182 variazioni di geni che potrebbero pregiudicare la loro funzione, erano tracciati.

"Entro le liste dei geni interrotti sono tutti coloro che hanno guidato la cellula originale di questo stato maligno", commenta il dottor Andy Futreal, dal Cancer Genome Project presso il Wellcome Trust Sanger Institute. "Sappiamo che questo campione cancro ha una mutazione in BRAF e altri geni già implicati in melanoma. Discernere tutti i cambiamenti importanti, avremo bisogno di analizzare più campioni."

I genomi - cellule di cancro e cellule normali - sono stati sequenziati più di 70 volte per produrre dati accurati.

Il progetto è stato condotto da ricercatori del Wellcome Trust Sanger Institute. Nel 2002, questo gruppo ha scoperto che una mutazione in un gene chiamato BRAF è importante nel guidare lo sviluppo del melanoma. Questa scoperta ha già guidato lo sviluppo di nuove terapie che sono in sperimentazione clinica.

Il cancro è una delle principali cause di morte nel mondo. La malattia ha rappresentato 7,4 milioni di morti (o circa il 13% di tutti i decessi in tutto il mondo) nel 2004. I principali tipi di cancro portano a mortalità cancro ogni anno sono:

  • polmone (1,3 milioni di morti/anno)
  • stomaco (803.000 morti)
  • colon-retto (639.000 decessi)
  • fegato (610.000 morti)
  • seno (519.000 decessi).

Questo lavoro è stato supportato dal Wellcome Trust. Il supporto per i singoli ricercatori è stata dal Kay Kendall leucemia Fondo, Human Frontiers Science Program e il National Cancer Institute.

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