Il tumore al pancreas studio rivela meccanismo di avvio di malattia, nei topi

Maggio 3, 2016 Admin Salute 0 8
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UCSF scienziati hanno scoperto come un gene mutato chiamata Kras è in grado di dirottare le cellule di topo danneggiate da pancreatite acuta, mettendoli sulla strada per diventare cellule del tumore pancreatico.

La scoperta, dicono, suggerisce un modo in cui il gene mutato - trovato in quasi tutti i casi della forma più comune e letale di cancro al pancreas - esige il suo tributo in esseri umani. Si rafforza anche la prova che la pancreatite cronica, che si verifica quando gli enzimi digestivi diventano attivati ​​troppo presto, causando dolore addominale, indigestione e altri sintomi, può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di cancro al pancreas, piuttosto che un effetto collaterale.

La scoperta, dice l'autore senior Matthias Hebrok, PhD, il Distinguished Professor Hurlbut-Johnson in Diabetes Research e direttore ad interim della UCSF Diabetes Center, potrebbe aiutare gli scienziati nella ricerca di marcatori diagnostici nel sangue di cancro al pancreas, così come obiettivi per terapia.




Mentre evidenze da studi tessuto e mouse pazienti ha indicato che adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDA) si evolve dalle cellule conosciute come cellule del dotto - che rivestono i dotti attraverso i quali gli enzimi digestivi sono trasportati dal pancreas al piccolo intestino - recenti studi da parte di altri laboratori hanno dimostrato che PDA può emergere da cosiddette cellule acinari, che producono enzimi digestivi.

Successivamente, gli scienziati in altri laboratori hanno confermato che mutato Kras può avviare lo sviluppo di precursori di PDA in cellule acinose. Tuttavia, le conclusioni sono state sconcertanti, perché espressione della mutata Kras non garantisce acinare riprogrammazione.

Data questa incoerenza, gli scienziati hanno ipotizzato che gli altri eventi in ambiente cellulare devono verificarsi per Kras mutato ad affermarsi, e studi recenti hanno indicato che la pancreatite acuta e cronica può essere uno di tali fattori. Quando mutante Kras è attivo nelle cellule acinose di topi con pancreatite acuta indotta chimicamente, lo sviluppo di precursori di PDA progressione è accelerato.

Nella pancreatite acuta e cronica, le cellule acinari del pancreas sono costantemente infiammati e feriti. In condizioni normali di studi sui topi, queste cellule danneggiate rigenerano rapidamente, in un processo che coinvolge la riattivazione temporanea segnali molecolari di sviluppo embrionale che permettono alle cellule di rigenerarsi. Tuttavia, in cellule acinari in cui mutante Kras è attivata, i segnali di sviluppo embrionale rimangono attivi, mantenendo le cellule in un cosiddetto stato "de-differenziata", inducendoli a svilupparsi in cellule che sono precursori di PDA.

In questo studio, riportato in un recente numero di The Journal of Clinical Investigation (vol. 120, numero 2, 2010), la squadra di cui per indagare come mutante Kras coopta le cellule acinose danneggiate.

L'indagine, condotta da John P. Morris IV, uno studente laureato in laboratorio Hebrok, ha esaminato due gruppi di topi. Una serie di normali, o topi "di controllo", è stata indotta chimicamente per avere una pancreatite acuta. Un'altra serie di topi è stata geneticamente ingegnerizzato per trasportare una copia del mutato o iperattiva, gene Kras, quindi indotto a sviluppare pancreatite acuta.

Gli scienziati hanno seguito il comportamento, o "destino" delle cellule acinari fluorescente in entrambi i gruppi di topi. Nei topi normali, le cellule acinari transitoriamente indotte segnalazione embrionale e rigenerati come previsto. Tuttavia, nei topi geneticamente modificati, la proteina mutante del gene Kras, KRAS, bloccato la rigenerazione delle cellule acinose e promosso con insistenza de-differenziato cellule precursori PDA.

Probing per il meccanismo molecolare questo interruttore, la squadra ha scoperto che il KRAS mutato bloccato l'azione di una proteina nota come beta catenina. Essi hanno inoltre dimostrato che i beta-catenina era necessario per la rigenerazione acinare efficiente. In particolare, hanno dimostrato che, quando le vie di segnalazione di beta-catenina sono state forzatamente mantenuti nel contesto della mutazione KRAS, cellule acinose non divennero precursori PDA.

"Questi risultati indicano che la beta-catenina è essenziale per la rigenerazione acinar", dice Hebrok, membro della UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. "Hanno anche dimostrato che la segnalazione di beta-catenina deve essere bloccato in modo che Kras mutanti di sfruttare la plasticità del destino delle cellule che si pone durante danni al pancreas e di costringere queste cellule de-differenziate per diventare precursori PDA."

In assenza di lesioni, dice, "una mutazione in Kras in una cella acinose probabilmente non avrebbe causato la cellula a subire i cambiamenti che porta verso il cancro, o potrebbe causare questi cambiamenti a un ritmo molto lento. Ma se c'è una mutazione in Kras in una cella che è diventato de-differenziate in risposta a pancreatite acuta o cronica, questa progressione verso il cancro si sarebbe verificato in tempi relativamente brevi. "

La scoperta, dice, illumina la sottile linea tra rigenerazione e carcinogenesi nelle cellule del corpo. "Plasticità cellulare è necessaria per consentire le cellule danneggiate di attivare i loro programmi embrionali temporaneamente attivare vie di segnalazione embrionali per rigenerare se stessi", dice Hebrok. "Ma le cellule devono anche essere in grado di disattivare queste vie di segnalazione."

"Il nostro studio sottolinea la probabilità che non solo devono mutazioni essere acquisite in una sequenza specifica, al fine di sviluppare PDA, ma i livelli di vie di segnalazione di sviluppo deve essere strettamente regolata per alterare il normale plasticità cellulare e guidare destini cellulari neoplastiche."

La scoperta rivela anche un nuovo ruolo di beta-catenina in cancro. Mentre la catenina beta e proteine ​​KRAS sembrano contrapporsi fra loro durante l'inizio del tumore in PDA, lavorano insieme in diversi tipi di tumori stabiliti, comprese le fasi successive di cancro al pancreas.

Altri co-autori dello studio sono stati David A. Cano, PhD, Shigeki Sekine MD, PhD, e Sam C. Wang, MD, tutto al momento in laboratorio Hebrok della UCSF Diabetes Center. Cano e Sekine sono ora in nuove posizioni in Spagna e Giappone, rispettivamente.

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