In Lab studio, i ricercatori Trova Molecola che sconvolge di Ewing Sarcoma Oncogene

Maggio 14, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori della Georgetown University Medical Center hanno scoperto una piccola molecola che dicono in grado di bloccare l'azione del oncogene che causa il sarcoma di Ewing, un cancro raro trovato nei bambini e nei giovani adulti. Se ulteriori studi continuano a rivelarsi utile, dicono che il nuovo agente potrebbe essere la prima terapia mirata per curare la malattia, che può produrre tumori in qualsiasi parte del corpo.

I risultati, presentati oggi in occasione della riunione annuale della American Association for Cancer Research (AACR) a San Diego, suggeriscono che il modo unico in cui questa molecola funziona - attraverso una cosiddetta interazione proteina-proteina - potrebbe fornire un modello su cui progettare altre terapie, dice investigatore principale dello studio, Jeffrey Toretsky, MD, un medico di oncologia pediatrica e ricercatore presso Lombardi Comprehensive Cancer Center della Georgetown University.

"Penso che questo vale davvero meravigliosa promessa come un modo unico di mira proteine ​​di fusione," dice. "La gente pensava che non era possibile avere una piccola molecola che può legarsi tra proteine ​​flessibili, ma abbiamo dimostrato che si può fare."




Questo studio è stato condotto in cellule di laboratorio, quindi la ricerca supplementare è necessaria prima che il nuovo agente può essere testato in pazienti, dice Toretsky. Studi in vivo sono ora in corso, dice.

Sarcoma di Ewing è causata dallo scambio di DNA tra due cromosomi, un processo noto come traslocazione. Il nuovo gene, noto come EWS-FLI1, viene creato quando il gene EWS sul cromosoma 22 fusibili al gene FLI1 sul cromosoma 11, e il suo prodotto è la proteina di fusione responsabile della formazione del cancro.

Negli Stati Uniti, circa 500 pazienti ogni anno vengono diagnosticati con cancro, e sono trattati con una combinazione di cinque diversi farmaci chemioterapici. Tra il 60-70 per cento dei pazienti di sopravvivere nel tempo, ma molti hanno effetti che permangono dalla terapia.

Toretsky ha portato lungo la ricerca sulle cause della, e trattamenti per, sarcoma di Ewing. Lui ei suoi colleghi di laboratorio sono stati i primi a fare una proteina di fusione EWS-FLI1 ricombinante. "Abbiamo fatto questo per scoprire se EWS-FLI1 potrebbe obbligatorio con altre proteine ​​cellulari", dice.

Essi hanno scoperto che, in effetti, la proteina di fusione attaccato ad un'altra proteina, RNA elicasi A (RHA), una molecola che forma complessi proteici per controllare la trascrizione del gene. "Noi crediamo che quando si lega al RHA EWS-FLI1, la combinazione diventa più potente nel trasformare i geni e spegnimento", dice il primo autore dello studio, Hayriye Verda Erkizan, Ph.D., un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Toretsky che presenta il risultati dello studio a AACR.

I ricercatori hanno usato una tecnica di laboratorio per mantenere RHA parte la proteina di fusione, e ha scoperto che entrambi erano importanti per la formazione del cancro. Sapendo che, hanno lavorato per identificare la regione specifica sulla RHA che attaccato alla EWS-FLI1, e poi collaborato con gli investigatori in Drug Discovery Program Georgetown per trovare una molecola che avrebbe mantenuto le due proteine ​​separate. In altre parole, un tale agente rispettasse EWS-FLI1 collocati molto che RHA legato alla molecola di fusione.

Utilizzando una libreria di piccole molecole in prestito a Georgetown dal National Cancer Institute, il team di investigatori testato 3.000 composti per vedere se qualcuno avrebbe legarsi alle proteine ​​immobilizzate EWS-FLI1. Hanno trovato uno che ha fatto, e molto stretto.

Questa era una bella scoperta, Erkizan dice, perché la nozione tempo accettato tra gli scienziati è che non è possibile bloccare le interazioni proteina-proteina dato che la superficie di queste proteine ​​sono scivolosi e troppo flessibile per un farmaco di legarsi al.

"Questi sono proteine ​​sinuose ma questo studio dimostra che l'inibizione di interazioni proteina-proteina con una piccola molecola è possibile", dice Toretsky. Questa possibilità significa che le proteine ​​di fusione, come quelle prodotte da altre sarcomi nonché disturbi diversi, possono essere inibiti, dice. Questo è un processo diverso rispetto ad altri farmaci che hanno dimostrato di lavorare contro proteine ​​di fusione, come il Gleevec, che blocca l'enzima prodotto dalla traslocazione cromosomica responsabile per la leucemia mieloide cronica (LMC). "Gleevec inibisce una singola proteina, mentre stiamo cercando di bloccare il legame di due proteine, e siamo molto entusiasti dei risultati ottenuti finora", dice Toretsky.

Toretsky recentemente ricevuto un $ 750.000 Scientist Award clinica in ricerca traslazionale dal Burroughs Wellcome Fund (BWF), che utilizzerà per accelerare questi sforzi traslazionali per contribuire a trattare il sarcoma di Ewing, utilizzando il programma di scoperta di nuovi farmaci GUMC.

Lo studio è stato finanziato dalla Cancer Foundation per bambini, Baltimore, MD., E di Dani Foundation, Denver, CO.

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